導(dǎo)讀：
近日，巴西坎皮納斯大學(xué)Airton G. Salles,Jr課題組報(bào)道了一種可見(jiàn)光驅(qū)動(dòng)無(wú)金屬催化直接合成全取代吡咯衍生物的策略。其中，二苯甲酮在無(wú)溶劑條件下作為光催化劑，從而獲得高收率的目標(biāo)產(chǎn)物。此外，光誘導(dǎo)C-H功能化策略可使產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣化和復(fù)雜化，進(jìn)一步表明了該策略的合成潛力。相關(guān)研究成果發(fā)表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/d1gc02177j）。
（圖片來(lái)源：Green Chem.）
正文：
可見(jiàn)光介導(dǎo)的光催化策略作為一種強(qiáng)大的合成平臺(tái)，可實(shí)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的化學(xué)轉(zhuǎn)化，因此備受化學(xué)家的關(guān)注。同時(shí)，可見(jiàn)光作為一種無(wú)毒、無(wú)廢物的試劑，完全符合綠色化學(xué)的發(fā)展需求?？梢?jiàn)光催化不需要經(jīng)典光化學(xué)中常用的光反應(yīng)器，通常在溫和的室溫條件下進(jìn)行，具有操作簡(jiǎn)便性。目前，大部分光催化劑主要基于過(guò)渡金屬配合物。有趣的是，市售的有機(jī)小分子在可見(jiàn)光介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化中具有獨(dú)特的反應(yīng)性和選擇性，如光氧化還原催化劑、能量轉(zhuǎn)移光敏劑、光引發(fā)劑等，從而使這些分子更具吸引力。此外，可見(jiàn)光介導(dǎo)的過(guò)程已成功應(yīng)用于醫(yī)藥產(chǎn)物和生物相關(guān)分子的合成中。其中，吡咯雜環(huán)骨架廣泛存在于抗腫瘤藥、抗病毒藥、抗生素中。雖然已有大量合成吡咯化合物的方法，但更加綠色環(huán)保的策略仍有待開(kāi)發(fā)。最近，也有文獻(xiàn)報(bào)道相關(guān)光化學(xué)合成吡咯的方法，但這些策略常需使用過(guò)渡金屬光催化、精細(xì)的起始原料或高度電離/氧化的條件。近日，Airton G. Salles, Jr課題組報(bào)道了一種無(wú)溶劑/無(wú)金屬的多組分反應(yīng)，通過(guò)可見(jiàn)光介導(dǎo)的有機(jī)光催化策略，合成了一系列高度官能團(tuán)化的吡咯衍生物（Scheme 1）。該策略具有如下特點(diǎn)：首先，二苯甲酮是首選的光催化劑，其價(jià)格便宜、易于獲取并且能夠參與光誘導(dǎo)的SET和HAT過(guò)程。其次，商業(yè)化學(xué)原料被用作這種轉(zhuǎn)化的起始底物，其中乙酰丙酸和戊酸是從生物質(zhì)中分離出來(lái)的可再生化學(xué)原料，符合綠色化學(xué)的需求。最后，該方法涉及光誘導(dǎo)吡咯中間體（含有羧酸氧端）的C-H官能團(tuán)化，從而使最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣化。
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首先，作者以芐胺1a、乙酰乙酸甲酯2a與乙酸3a作為模型底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了大量的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)以50 mol%的二苯甲酮為光催化劑，底物于50 W CFL照射下反應(yīng)72 h，即可獲得85%收率的吡咯產(chǎn)物4a。
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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，不同取代的芐胺、脂肪胺、苯胺底物均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4b-4f，收率為80-95%。對(duì)于含有缺電子基和烷基取代的苯胺，需反應(yīng)72 h才能獲得高收率的產(chǎn)物（4g-4j）。對(duì)于含有富電子的4-甲氧基苯胺，需反應(yīng)120 h才能獲得71%收率的產(chǎn)物4k。上述結(jié)果表明，苯胺的電子性質(zhì)對(duì)反應(yīng)性起著重要作用。其次，使用生物質(zhì)衍生的乙酰丙酸和戊酸作為底物來(lái)代替反應(yīng)中的乙酸，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，均可順利獲得為相應(yīng)的產(chǎn)物（4l-4r）。然而，當(dāng)使用乙酰丙酮或丙二酸二甲酯作為底物時(shí)，未能順利進(jìn)行反應(yīng)。
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隨后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，在無(wú)光的條件下進(jìn)行反應(yīng)，72 h后未檢測(cè)到產(chǎn)物的生成，僅觀察到芐胺與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)產(chǎn)生的亞胺中間體A，從而表明亞胺中間體A是光驅(qū)動(dòng)過(guò)程的實(shí)際底物。其次，化合物隨反應(yīng)時(shí)間變化曲線圖顯示，反應(yīng)10 min后可快速形成亞胺中間體A；隨著反應(yīng)時(shí)間的增長(zhǎng)，亞胺中間體A逐漸減少，產(chǎn)物4a不斷生成，直至96 h后才實(shí)現(xiàn)亞胺的完全轉(zhuǎn)化。然而，過(guò)長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致合成實(shí)用性降低，因此作者選擇在72h后淬滅反應(yīng)，同時(shí)保持高收率。
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此外，當(dāng)使用亞胺中間體A為底物，經(jīng)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）、自由基均二聚化和消除過(guò)程，可形成吡咯中間體B。吡咯中間體B上的甲基也可能通過(guò)自由基途徑快速進(jìn)行C-H官能團(tuán)化，從而獲得產(chǎn)物4a（Scheme 4, I）。當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)向反應(yīng)體系中加入BHT或TEMPO時(shí)，反應(yīng)完全被抑制，進(jìn)一步表明反應(yīng)涉及自由基的機(jī)理（Scheme 4, II）。值得注意的是，在該反應(yīng)中氧氣也具有重要的作用。作者假設(shè)，氧氣可能負(fù)責(zé)光催化劑的周轉(zhuǎn)并產(chǎn)生超氧自由基陰離子，作為在反應(yīng)過(guò)程中進(jìn)行氫原子轉(zhuǎn)移或質(zhì)子轉(zhuǎn)移/電子轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵物質(zhì)。因此，作者向標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入了苯醌作為超氧自由基陰離子清除劑，反應(yīng)同樣被抑制（Scheme 4, III）。
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基于上述的總結(jié)和相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 5）。首先，胺和乙酰乙酸甲酯迅速生成亞胺中間體C。在可見(jiàn)光照射下，二苯甲酮發(fā)生光激發(fā)生成三重態(tài)3BP*。其次，3BP*與亞胺中間體C經(jīng)光誘導(dǎo)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT），形成羰基自由基BPH?和亞胺自由基D。同時(shí)，自由基BPH?與空氣中的氧氣之間進(jìn)行反向氫原子轉(zhuǎn)移，可實(shí)現(xiàn)羰基自由基的再生以及超氧自由基陰離子的生成。隨后，亞胺自由基D經(jīng)均二聚化和消除步驟，形成吡咯中間體E。三重態(tài)3BP*與吡咯中間體E再次進(jìn)行氫原子轉(zhuǎn)移，形成吡咯自由基F和羰基自由基BPH?。最后，超氧自由基陰離子與吡咯自由基F經(jīng)進(jìn)一步氧化，形成碳陽(yáng)離子中間體，其再與羧酸發(fā)生親核進(jìn)攻，從而獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
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總結(jié)：巴西坎皮納斯大學(xué)Airton G. Salles, Jr課題組報(bào)道了一種可見(jiàn)光驅(qū)動(dòng)無(wú)金屬催化直接合成全取代吡咯衍生物的策略。該反應(yīng)在無(wú)溶劑條件下使用易得的二苯甲酮作為光催化劑，可作為過(guò)渡金屬光催化策略的替代方案。同時(shí)，該反應(yīng)具有底物范圍廣泛、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。
論文信息：
Visiblelight-driven metal-free synthesis of highly substituted pyrroles through C–H functionalisation
TheodoraW. von Zuben, Guilherme Cariello Silva and Airton G. Salles, Jr *
