導(dǎo)讀：
近日，美國佛蒙特大學(xué)Matthias Brewer課題組在ACS Catalysis上發(fā)表論文，報道了一種Lewis酸催化烯氧基硅烷與β-羥基-α-重氮基羰基化合物的加成反應(yīng)，從而合成一系列2-重氮基-1,5-二羰基化合物。該反應(yīng)涉及Zn(OTf)2催化β-羥基-α-重氮基羰基化合物的脫羥基反應(yīng)形成乙烯基重氮離子中間體，其可被烯氧基硅烷親核試劑攔截，從而構(gòu)建含重氮基的化合物。此外，該反應(yīng)具有底物范圍廣泛、官能團(tuán)耐受性高、收率高（高達(dá)99%）、非對映選擇性高（>20:1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c03036）。
（圖片來源：ACS Catal.）
正文：
碳親核試劑與α,β-不飽和羰基化合物的共軛加成反應(yīng)是形成C-C鍵最重要的方法之一。其中，烯醇化物用作親核試劑的Michael加成反應(yīng)是此類反應(yīng)中典型的例子。Mukaiyama課題組發(fā)現(xiàn)通過Lewis酸活化α,β-不飽和羰基化合物，可促進(jìn)烯氧基硅烷親核試劑的共軛加成。Mukaiyama-Michael加成反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和且選擇性高的特點(diǎn)，可避免傳統(tǒng)Michael加成反應(yīng)中不希望的副反應(yīng)，從而以高收率獲得1,5-二羰基化合物。
對于Lewis酸介導(dǎo)的β-羥基-α-重氮基羰基化合物的反應(yīng)，其反應(yīng)機(jī)理有多種，如環(huán)斷裂、C-H鍵插入、親電芳香取代和分子內(nèi)環(huán)化。對乙烯基陽離子C-H鍵插入的計(jì)算研究表明，這些反應(yīng)通過可逆的Lewis酸介導(dǎo)的脫羥基作用進(jìn)行，形成乙烯基重氮離子，如2a（Scheme 1）。除了用作乙烯基陽離子前體之外，乙烯基重氮鹽的合成應(yīng)用卻很少被研究。乙烯基重氮化合物2a包含一個α,β-不飽和羰基單元以及在β位（2b）含有碳正離子的共振結(jié)構(gòu)，可作為一種極好的親電子試劑，與親核試劑反應(yīng)生成共軛加成產(chǎn)物，同時保留重氮基團(tuán)。除了參與1,3-偶極環(huán)加成生成具有價值的雜環(huán)化合物以外，重氮基團(tuán)也可以失去氮?dú)舛煞磻?yīng)性中間體（包括卡賓和卡賓離子）的前體。最近，Matthias Brewer課題組報道了將吲哚加成到乙烯基重氮離子中，以高收率生成三級和全碳四級中心化合物，同時保留重氮官能團(tuán)。Doyle課題組報道了在Tf2NH存在下，乙烯基重氮化合物產(chǎn)生的類似反應(yīng)性。同時，烯氧基硅烷也可作為此類反應(yīng)的親核試劑。雖然吲哚的加成反應(yīng)通常能獲得高收率，但烯氧基硅烷加成反應(yīng)的收率卻適中，可能是由于烯氧基硅烷與化學(xué)計(jì)量的Lewis酸不相容所導(dǎo)致。此外，這些反應(yīng)需精確的溫度控制（-16 °C）以確保適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)速率并防止產(chǎn)物的降解。在此，Matthias Brewer課題組報道了一種Lewis酸催化烯氧基硅烷與β-羥基-α-重氮基羰基化合物的加成反應(yīng)，以優(yōu)異的收率合成了一系列2-重氮基-1,5-二羰基化合物。
（圖片來源：ACS Catal.）
首先，作者以β-羥基-α-重氮酯6與烯氧基硅烷7作為模型底物，對Lewis酸催化劑進(jìn)行了大量的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)使用10 mol%的Zn(OTf)2為Lewis酸催化劑，底物可在二氯甲烷溶劑中室溫反應(yīng)，獲得99%收率的產(chǎn)物8。
（圖片來源：ACS Catal.）
為了確定新形成立體中心的相對構(gòu)型，作者對11a進(jìn)行的相關(guān)反應(yīng)（Scheme 2）。首先，11a經(jīng)NaBH4選擇性還原，以定量收率得到醇12，為不可分離的非對映異構(gòu)體混合物?；旌衔?strong>12經(jīng)Rh2(OAc)4催化，可實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)O-H鍵的插入，獲得22%收率的單一非對映異構(gòu)體13，且具有四個連續(xù)的立體中心。NOESY NMR實(shí)驗(yàn)將四氫呋喃環(huán)上的4-甲氧基苯基和甲基指定為順式，這對應(yīng)于它們在加成產(chǎn)物中的反式取向。為了證實(shí)這一結(jié)果，作者將11a于Rh2(OAc)4與乙炔二羧酸二甲酯（DMAD）體系中進(jìn)行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，獲得60%收率的單一非對映異構(gòu)體14，其立體化學(xué)通過NOESY確定?；谶@些結(jié)果，作者暫時將加成產(chǎn)物的主要非對映異構(gòu)體指定為反式。
（圖片來源：ACS Catal.）
緊接著，作者對烯氧基硅烷底物10的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。對于芳基上含有電子中性和富電子基團(tuán)的底物，均可順利反應(yīng)，以優(yōu)異的收率獲得產(chǎn)物11a-11h。然而，對于芳基上含有硝基的底物，反應(yīng)僅獲得較低收率以及非對映選擇性的產(chǎn)物11i。其次，底物中的2位含有位阻較大的基團(tuán)時，也可順利反應(yīng)，獲得產(chǎn)物11j-11o，收率為57-93%。值得注意的是，對于衍生自四取代烯氧基硅烷且含有全碳四級中心的底物，也可獲得57%的產(chǎn)物11o。此外，衍生自脂肪族酮的烯氧基硅烷也是合適的親核試劑，可獲得產(chǎn)物11p和11q，但收率略低。
（圖片來源：ACS Catal.）
為了進(jìn)一步確定反應(yīng)是否受烯氧基硅烷立體化學(xué)的影響，作者嘗試使用非對映體純11q進(jìn)行相關(guān)的還原/環(huán)化過程（Scheme 3）。11q經(jīng)NaBH4選擇性還原，可自發(fā)進(jìn)行環(huán)化，形成反式二唑內(nèi)酯15。15的NOESY NMR表明，11q是順式加成產(chǎn)物。這些數(shù)據(jù)表明，Z-烯氧基硅烷反應(yīng)更快，并優(yōu)先生成反式加成產(chǎn)物，而反應(yīng)較慢的E-烯氧基硅烷生成順式加成產(chǎn)物。上述結(jié)果進(jìn)一步解釋了為什么在這些反應(yīng)中優(yōu)先形成反式非對映異構(gòu)體。
（圖片來源：ACS Catal.）
此外，作者還對β-羥基-α-重氮酯的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。含有芳基和簡單脂肪族基團(tuán)的底物均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8和18a-18j。其中，對酸敏感的TBDPS基團(tuán)在反應(yīng)過程中保持完整，并且以82%的收率形成了單一非對映異構(gòu)體產(chǎn)物18g。同時，18d的克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率為80%，且產(chǎn)物為單一非對映異構(gòu)體。然而，無取代的2-重氮基-3-羥基丙酸乙酯在該體系中表現(xiàn)不佳，僅以23%的收率得到產(chǎn)物18j。
（圖片來源：ACS Catal.）
最后，作者將底物范圍擴(kuò)展至β-羥基-α-重氮酮19a-19d，反應(yīng)均可順利進(jìn)行，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物20a-20d，收率為56-71%（Scheme 4）。其中，當(dāng)?shù)孜镏械腞取代基為空間位阻較大的基團(tuán)時，非對映選擇性較低，如20a和20b。
（圖片來源：ACS Catal.）
總結(jié)：Matthias Brewer課題組報道了一種Lewis酸催化的溫和有效的方法，可從簡單的起始原料在短時間內(nèi)合成高度官能團(tuán)化的2-重氮基-1,5-二羰基化合物。該反應(yīng)具有底物范圍廣泛、官能團(tuán)耐受性高、收率高、非對映選擇性高等特點(diǎn)。值得注意的是，該反應(yīng)中的活性親電試劑是鮮為人知的乙烯基重氮離子。
論文信息：
A Lewis Acid-Catalyzed Diastereoselective Synthesis of Functionalized 2?Diazo-1,5-dicarbonyl Compounds
Evan M. Howard and Matthias Brewer*
