步驟經(jīng)濟(jì)性和原子經(jīng)濟(jì)性在合成化學(xué)中占有越來(lái)越重要的地位，因此連續(xù)反應(yīng)成為了當(dāng)今化學(xué)界一個(gè)具有吸引力的研究領(lǐng)域。鑒于此，基于五元C,C-鈀環(huán)的合成轉(zhuǎn)化成為了一種強(qiáng)大而有效的位點(diǎn)選擇性C-H活化/串聯(lián)轉(zhuǎn)化方法。和四元、六元以及更大的C,C-鈀環(huán)類似，五元C,C-鈀環(huán)同樣不傾向于C-C鍵的還原消除，因此可以分別對(duì)其兩個(gè)C-Pd鍵進(jìn)行修飾。具體來(lái)說(shuō)，這兩種碳配體使得鈀(II)中心更加富電子，這有助于兩個(gè)C-Pd鍵中的一個(gè)與溫和的親電試劑反應(yīng)，隨后另一個(gè)C-Pd鍵與親核試劑發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)。盡管此領(lǐng)域已經(jīng)經(jīng)過(guò)了幾十年的探索，但在其仍存在兩個(gè)挑戰(zhàn)。首先是C,C-鈀環(huán)的形成必須通過(guò)一個(gè)碳連接的鈀(II)物種的分子內(nèi)C-H活化過(guò)程。而在這個(gè)過(guò)程中需要一個(gè)剛性骨架結(jié)構(gòu)或大立體位阻結(jié)構(gòu)通過(guò)Thorpe-Ingold效應(yīng)來(lái)促進(jìn)C-H鍵活化過(guò)程（Figure 1A）。雖然近些年來(lái)林國(guó)強(qiáng)、馮晨國(guó)課題組報(bào)道了一些芳基-烯基鈀環(huán)的合成轉(zhuǎn)化，但是這些反應(yīng)的底物范圍都僅僅局限于α-取代的鄰鹵苯乙烯。迄今為止，無(wú)α-取代的鄰鹵苯乙烯類化合物并不能實(shí)現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化（Figure 1B）。另一個(gè)挑戰(zhàn)是反應(yīng)中C,C-鈀環(huán)與親電試劑反應(yīng)中的區(qū)域選擇性問(wèn)題。對(duì)于C(sp2),C(sp3)-鈀環(huán)的反應(yīng)，其傾向于將親電試劑引入到sp2碳上（盡管有極少數(shù)的例外），這是芳基-烷基-鈀環(huán)反應(yīng)成功的關(guān)鍵之一。而對(duì)于C(sp2),C(sp2)-鈀環(huán)來(lái)說(shuō)，能區(qū)分兩個(gè)C(sp2)-Pd鍵的反應(yīng)研究得較少。
最近，中科院上海有機(jī)所和上海中醫(yī)藥大學(xué)的林國(guó)強(qiáng)院士、馮陳國(guó)教授課題組報(bào)道了一個(gè)區(qū)域選擇性三組分串聯(lián)烷基化/偶聯(lián)反應(yīng)，此反應(yīng)可適用于各種非取代、α-、β-取代和α,β-二取代的鄰碘苯乙烯。其中富電子配體2-吡啶酮的使用可以促進(jìn)環(huán)鈀化過(guò)程，從而形成芳基-烯基-鈀環(huán)中間體。底物中的兩個(gè)C-Pd鍵因其立體位阻和電子性質(zhì)差異而得以區(qū)分，使得烯基碳更傾向于實(shí)現(xiàn)烷基化。相關(guān)成果發(fā)表在ACS Catal. 2021, 11, 12123?12132上（Figure 1C）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
作者以鄰碘苯乙烯1a（0.2 mmol）作為底物，溴代正丁烷2a（0.6 mmol）作為親電試劑，丙烯酸乙酯3a（0.22 mmol）作為親核試劑進(jìn)行條件篩選。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用Pd(PhCN)2Cl2作為催化劑，2-吡啶酮類化合物L22作為配體，銅鹽作為添加劑（可以有效抑制碘苯的直接親核偶聯(lián)副產(chǎn)物），K3PO4為堿，以DMF為溶劑在35 °C 下，氬氣氛圍中反應(yīng)，可以以67%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4aa（Table 1）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
在優(yōu)化出最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者接著對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)具有較好的官能團(tuán)兼容性和底物適應(yīng)性。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化除了可以兼容Heck反應(yīng)之外，還可以兼容Suzuki偶聯(lián)、分子內(nèi)C-H鍵活化/環(huán)化等過(guò)程（Table 2）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
受到以上結(jié)果的啟發(fā)，接下來(lái)作者嘗試探索更具有挑戰(zhàn)性的多樣β-取代的底物（Figure 2）。令人高興的是，反應(yīng)可以有效地進(jìn)行且多種官能團(tuán)均可兼容。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
為了進(jìn)一步探索反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了機(jī)理探索實(shí)驗(yàn)（Figure 3）。首先作者首次利用化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)合成出了芳基-烯基鈀環(huán)絡(luò)合物16，并通過(guò)核磁共振波譜以及X射線衍射對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征（Figure 3A）。隨后作者進(jìn)行了幾組控制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了五元芳基-烯基鈀環(huán)絡(luò)合物在反應(yīng)中是存在的，并證明了配體L22以及銅鹽對(duì)于此轉(zhuǎn)化的重要性（Figure 3B）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
總結(jié)：林國(guó)強(qiáng)院士、馮陳國(guó)教授課題組報(bào)道了鄰碘苯乙烯類化合物的選擇性雙官能團(tuán)化反應(yīng)。其中烷基鹵作為親電試劑實(shí)現(xiàn)了烯烴的烷基化反應(yīng)，接著一系列親核試劑可以實(shí)現(xiàn)芳烴的官能團(tuán)化過(guò)程。反應(yīng)中2-吡啶酮配體的使用可以有效促進(jìn)環(huán)鈀化過(guò)程。值得注意的是，反應(yīng)中可以利用兩個(gè)C-Pd鍵的立體位阻和電子性質(zhì)的差異而進(jìn)行區(qū)分，使得烯基碳（小位阻，富電子）更傾向于實(shí)現(xiàn)烷基化。此方法的開發(fā)可以為合理設(shè)計(jì)和構(gòu)建多取代的復(fù)雜分子提供新的方法和思路。
論文信息：
Regioselective Tandem C?H Alkylation/Coupling Reaction of ortho-Iodophenylethylenes via C,C?Pallada(II)cycles
Bin-Bin Zhu, Wen-Bo Ye, Zhi-Tao He, Shu-Sheng Zhang, Chen-Guo Feng,* and Guo-Qiang Lin*
