一些靈芝屬（Ganoderma species）的真菌廣泛分布于亞熱帶和熱帶地區(qū)。其中，赤芝（G. lucidum）和紫芝（G. sinense）已被列入《中華人民共和國藥典》，其他種類的靈芝也可用作治療癌癥、高血壓、慢性支氣管炎和哮喘的中藥。2014年，深圳大學(xué)程永現(xiàn)教授課題組從背柄靈芝（G. cochlear）中分離出外消旋的cochlearols A（1）和B（2）（Figure 1）。化合物1和2可以顯著地抑制p-Smads信號(hào)通路，這表明它們可能具有腎臟保護(hù)活性。萜類化合物2的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有4/5/6/6/6稠合的五環(huán)骨架以及四個(gè)季碳立體中心。迄今為止，已有三個(gè)課題組實(shí)現(xiàn)了1的全合成，然而仍未見有2的全合成報(bào)道。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，日本星藥科大學(xué)Kazuyuki Sugita課題組首次報(bào)道了化合物2的全合成。該合成路線的關(guān)鍵是苯酚的氧化環(huán)化和隨后的光催化分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成以形成五環(huán)骨架。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202110556）。
Cochlearol B逆合成分析如Scheme 2所示。作者推測α,β-不飽和醛不穩(wěn)定，因此決定在最后階段再引入該骨架。2可以由酮3合成，它可以經(jīng)關(guān)鍵的光催化分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成步驟追溯到烯酮4。中間體4的三環(huán)骨架由苯酚5的氧化環(huán)化獲得。5中的烯骨架可以由碘化物6經(jīng)Nozaki-Hiyama-Kishi反應(yīng)制備，而6能夠由1-芐氧基-3-碘苯7合成得到。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
合成路線始于CuI催化市售的7和環(huán)己烷-1,3-二酮8的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)以93%的收率得到烯醇9（Scheme 2）。隨后作者用I2-PPh3處理9得到碘化物6。接著，烯基碘6和醛10經(jīng)Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯(lián)反應(yīng)以78%的收率生成仲醇11。經(jīng)11經(jīng)IBX氧化得到12，其隨后經(jīng)NaBH4區(qū)域選擇性地還原雙酮得到羥基酮13。在甲基溴化鎂的作用下，酮13轉(zhuǎn)化為叔醇14，其經(jīng)鋰-萘體系處理脫除芐基，以 83%的收率形成烯丙醇15?；衔?strong>15進(jìn)行Swern氧化順利獲得5。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者致力于構(gòu)建關(guān)鍵的五環(huán)骨架（Scheme 3）。在PIDA作用下， 5發(fā)生氧化環(huán)化以62%的收率生成三環(huán)半縮醛16，以及非對(duì)映異構(gòu)體17（14%）。隨后，16經(jīng)Luche還原轉(zhuǎn)化為對(duì)苯二酚4。在光照射下，16中的烯烴與更缺電子的共軛二烯酮環(huán)于-78 ?C下順利進(jìn)行光催化的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)得到五環(huán)化合物18，收率為74%。此外，作者還通過X單晶衍射進(jìn)一步證實(shí)了18的立體構(gòu)型。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
得到關(guān)鍵中間體18之后，作者著手于完成cochlearol B的全合成（Scheme 4）。半縮醛18經(jīng)Luche還原生成苯酚3。接著用新戊酰氯處理苯酚3以定量收率獲得化合物20。酮20先經(jīng)Bredereck試劑處理，然后用三氟甲磺酸酐處理，以兩步80%的收率生成三氟甲磺酸酯23，其在鈀催化劑和三乙基硅烷存在下還原三氟甲磺酸酯得到烯醛24。最后，在堿性條件下斷裂24的新戊酰酯，以94%的收率形成cochlearol B（2）。合成的2的光譜數(shù)據(jù)（1H NMR、13C NMR和HRMS）與天然產(chǎn)物報(bào)道的數(shù)據(jù)一致。此外，作者還通過X單晶衍射清楚地確定了2的立體構(gòu)型。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：作者利用市售的7經(jīng)最長16步的線性步驟和9%的總收率首次實(shí)現(xiàn)了cochlearol B（2）的全合成。該合成路線的關(guān)鍵步驟為：（1）通過光催化的α,β-不飽和酮16的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)有效地構(gòu)建2的五環(huán)骨架；（2）高效的Nozaki-Hiyama-Kishi反應(yīng)；（3）PIDA介導(dǎo)苯酚5的氧化環(huán)化以及隨后的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。
論文信息：
Total Synthesis of Cochlearol B via Intramolecular [2+2] Photocycloaddition
Tomoya Mashiko, Yuta Shingai, Jun Sakai, Shogo Kamo, Shinya Adachi, Akinobu Matsuzawa, and Kazuyuki Sugita*
