鈀催化串聯(lián)反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜的環(huán)系，特別是在全合成中應(yīng)用地非常廣泛。在鈀催化的烯烴的碳胺基化反應(yīng)中，利用C-H鈀化過程來構(gòu)建新的C-C鍵，是合成復(fù)雜N-多雜環(huán)的一個重要途徑（Scheme 1A）?；贖egedus課題組開創(chuàng)性的工作，楊丹課題組發(fā)展了許多氧化1,2-碳胺基化過程（包括芳基C-H鈀化）（Scheme 1B）。之后，劉國生課題組也對此類過程的不對稱版本進(jìn)行了探索（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 5336）。此外，Michael，Sigman，Lloyd-Jones，Booker-Milburn等課題組也分別對此領(lǐng)域進(jìn)行了探索。在Scheme 1B中反應(yīng)的一個關(guān)鍵特征是，它們通常需要底物含酸性的NH以及具有特定的構(gòu)象。因此其底物適應(yīng)性較差，底物范圍比較窄。鑒于此類串聯(lián)反應(yīng)具有較重要的合成應(yīng)用價值，因此發(fā)展出具有廣譜底物適應(yīng)性的新的反應(yīng)體系具有重要意義。
最近，英國利物浦大學(xué)John F. Bower課題組首次報道了利用N-羥基氨基甲酸酯的氮雜Heck環(huán)化反應(yīng)觸發(fā)分子內(nèi)芳基C-H官能團化過程。值得注意的是，利用其發(fā)展出的方法可以實現(xiàn)復(fù)雜生物堿pileamartine A的全合成。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c08615上（Scheme 1C）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此反應(yīng)首先通過Pd與N-O鍵發(fā)生氧化加成生成中間體I，隨后需要通過五氟苯甲酸負(fù)離子的解離得到陽離子N-鈀中間體I’后，才能夠有效地進(jìn)行環(huán)化過程。而通常來講，環(huán)化后可以選擇性地優(yōu)先得到trans-II中間體。但是trans-II中間體由于幾何構(gòu)象的影響相對于cis-II來講是不利于隨后的C-H鈀化過程的。而cis-II中間體需要羧酸配體的配位來促進(jìn)CMD（concerted metalation deprotonation）過程。在體系中的五氟苯甲酸負(fù)離子由于堿性不夠而不是最優(yōu)的選擇。為了解決這一問題，作者在體系中加入了額外的催化量的ArCO2M添加劑來提高CMD效率（Scheme 2A）。隨后作者通過利用1a作為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Scheme 2B），發(fā)現(xiàn)當(dāng)以Pd2dba3（5 mol%）為催化劑，NaOBz（10 mol%）和 Et3N最為共催化劑時，反應(yīng)可以以80%的產(chǎn)率得到三環(huán)產(chǎn)物2a（Scheme 2B，entry 6）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行探索（Table 1）。實驗結(jié)果表明，反應(yīng)具有較好的底物適應(yīng)性和官能團兼容性。值得注意的是，對于產(chǎn)物2l，C-H鍵活化過程選擇性地發(fā)生在呋喃C2位置。而對于產(chǎn)物2m，C-H鍵活化過程選擇性地發(fā)生在吡啶的C4位置。含有未保護(hù)的吲哚骨架的分子同樣可以高效地實現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化，以58%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2n。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后作者對底物進(jìn)行改變，嘗試在氮雜Heck環(huán)化反應(yīng)后與其它位置的芳環(huán)實現(xiàn)C-H鍵官能團化（Table 2）。對于底物3a，其在最優(yōu)條件下可以以77%的產(chǎn)率得到螺環(huán)產(chǎn)物4a。此外，底物拓展實驗結(jié)果表明反應(yīng)同樣具有較好的底物適應(yīng)性。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了證明此合成方法的實用性，作者還利用此方法8步實現(xiàn)了復(fù)雜生物堿pileamartine A的全合成（Scheme 3）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：
英國利物浦大學(xué)John F. Bower課題組首次實現(xiàn)了氮雜Heck環(huán)化反應(yīng)觸發(fā)的分子內(nèi)芳基C-H官能團化反應(yīng)。反應(yīng)具有較好的底物適應(yīng)性和官能團兼容性。值得注意的是，課題組利用發(fā)展出的方法8步實現(xiàn)了復(fù)雜生物堿pileamartine A的全合成。
論文信息：
Complex Polyheterocycles and the Stereochemical Reassignment of Pileamartine A via Aza-Heck Triggered Aryl C?H Functionalization Cascades
Benjamin T. Jones, Javier García-Cárceles, Lewis Caiger, Ian R. Hazelden, Richard J. Lewis, Thomas Langer, and John F. Bower*
