還原交叉偶聯(lián)（RCC）反應(yīng)，構(gòu)建碳碳鍵最有效途徑之一，已引起人們的廣泛關(guān)注。其中，涉及烯烴的不對稱RCC構(gòu)成兩個(gè)碳碳鍵和立體中心提供了一條構(gòu)建復(fù)雜骨架的便捷途徑。鑒于在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥化學(xué)中，將氟和全氟烷基引入到生物活性分子中對其性質(zhì)有相當(dāng)大的影響，開發(fā)通過RCC策略和烯烴雙官能化來構(gòu)建這些手性氟化分子的方法具有很大的吸引力（方案1A）。2020年，東華大學(xué)儲玲玲課題組報(bào)道了一種鎳催化的烯烴對映選擇性氟烷基芳基化反應(yīng)，其中羰基作為螯合基團(tuán)。隨后，Nevado課題組報(bào)道了一種鎳催化的烯烴與叔烷基碘的不對稱1.2-雙官能化反應(yīng)，但全氟烷基碘無法成功地并入。同濟(jì)大學(xué)徐濤教授課題組前期發(fā)展了α-氯硼酸酯和芳基鹵化物的雙鎳/光氧催化對映選擇性RCC（方案1B）（Nat.Commun. 2021, 12, 1646; Org. Lett. 2020, 22, 8643）?？紤]到使用商用全氟烷基碘化物和硼酸乙烯酯通過原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）生成全氟烷基取代α-碘硼酸酯的便利性，近日，徐濤教授課題組又發(fā)展了一種鎳催化的芳基鹵化物與全氟烷基取代的α-碘硼酸酯的對映選擇性還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成全氟烷基硼酸酯的方法（方案1C），相關(guān)成果發(fā)表在ACS Catalysis上，此外，機(jī)理研究表明，氯離子在這一過程中起著關(guān)鍵作用。
盡管在不對稱RCC方面取得了許多成就，但更好地理解這些反應(yīng)的機(jī)理和參數(shù)可能會進(jìn)一步改變這一策略。催化劑和配體的重要性已明顯地通過對各種親電候選物進(jìn)行不同鎳或配體選擇的必要性來說明。同樣地，還原系統(tǒng)也被證明對于轉(zhuǎn)化非常重要，因此促進(jìn)了幾種末端還原劑的產(chǎn)生，包括常用的金屬還原劑鋅、錳和有機(jī)試劑B2Pin2、四（二甲氨基）乙烯（TDAE）等。然而，鹵化物離子對RCC的影響還沒有得到足夠的重視。通常，由于sp3雜化烷基碘化物或溴化物具有較高的活性，因此使用了sp3雜化烷基碘化物或溴化物，盡管使用了少量的氯親電試劑，大多數(shù)與碘化物鹽結(jié)合。對于相對惰性的親電氯化物，添加碘化物鹽（如NaI）通常被解釋為將烷基氯化物原位轉(zhuǎn)移到烷基碘化物和/或活性金屬還原劑。與常用的碘離子相比，氯離子對該過程的決定性影響較少報(bào)道。2018年，Gong報(bào)告了MgCl2和LiCl在鎳絡(luò)合物的自由基截獲中的重要作用。同時(shí)，還提出了三甲基硅酰氯（TMSCl）協(xié)助生成烷基自由基。
作者通過對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選得到了最佳反應(yīng)條件如下，此外，控制實(shí)驗(yàn)表明，在這種金屬還原體系下，TBAC是至關(guān)重要的。在沒有TBAC的情況下，未檢測到類似于光還原狀態(tài)的產(chǎn)物。
然后，首先研究了還原交叉偶聯(lián)的范圍（方案3）。一般來說，無論取代位置（鄰、間、鄰或?qū)Γ?，具有吸電子或吸電子取代基的芳基親電試劑都能以良好的產(chǎn)率和對映選擇性提供手性全氟烷基硼酸酯產(chǎn)品。具有鄰位取代基或供電基團(tuán)的芳基碘化物結(jié)構(gòu)在許多鎳系中通常是緩慢的，但仍然具有優(yōu)異的活性，因此顯示了該方案的優(yōu)異效率。在具有多個(gè)親電手柄（3c、3d、3n、3o）的化合物中觀察到選擇性交叉偶聯(lián)。一系列在有機(jī)合成中用途廣泛的官能團(tuán)，如BPin（3f）、炔烴（3g）、OTs（3h）、醛（3i）、酯（3j）、酮（3k）、氰化物（3r）在該RCC中具有良好的耐受性?？衫锰幚矶嘀厝〈?/span>3p、3q、3r、3s）的底物以不降低的產(chǎn)率和選擇性遞送相應(yīng)的硼酸鹽。還對雜環(huán)碘進(jìn)行了測試，以在條件（3u，3v）下給出可接受的結(jié)果。在碘硼酸鹽基底上引入了幾種全氟烷基以進(jìn)一步研究其作用范圍（3w）? 3dd），說明了該方法的良好可行性。通過X射線結(jié)晶學(xué)確定化合物3dd的絕對立體化學(xué)，并通過類比分配所有其他產(chǎn)物的構(gòu)型。此外，該方案適用于藥物分子和天然產(chǎn)物衍生物的后期修飾，如香葉醇（3ee）、氯貝特（3ff）、可可堿（3gg），消炎痛(3ii)。在最佳條件下，可以順利得到相應(yīng)的產(chǎn)品。其他具有多個(gè)立體中心的候選者，例如，3hh，一種L-薄荷醇衍生物，以及3jj和3kk，甾體骨架，都適合這種轉(zhuǎn)換。這些結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這種轉(zhuǎn)化的優(yōu)良范圍和良好的化學(xué)選擇性。
TBAC作為關(guān)鍵添加劑的使用激發(fā)了作者對其機(jī)理的研究。從各種鹵化物鹽（方案4A）的結(jié)果中，可以看出，常用的碘離子不能提高產(chǎn)量，而氯化物添加劑具有積極的效果，因此，展示氯離子應(yīng)該是該反應(yīng)的真正促進(jìn)劑。為了排除使用TBAC交換鎳催化劑離子的可能性，研究了與NiCl2（DME）的反應(yīng)（方案4B）。在沒有TBAC的情況下，僅檢測到微量的產(chǎn)品，并且在TBAC存在的情況下給出了產(chǎn)品的可比產(chǎn)率，這表明該建議不太可能。同樣，它可以排除交換芳基碘化物的可能性，因?yàn)榉蓟然镌谶@些條件下不會產(chǎn)生任何產(chǎn)物。18 RCC中添加劑的另一個(gè)重要功能是激活金屬還原劑。19在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用酸活化或TBAC活化鋅粉，它像往常一樣提供產(chǎn)品；然而，在沒有TBAC的情況下，沒有發(fā)現(xiàn)含有這種活性鋅的產(chǎn)品，這削弱了這種可能性。TBAC的另一個(gè)潛在功能是原位形成α-氯硼酸酯作為真正的反應(yīng)前體。當(dāng)使用α氯硼酸鹽1a-Cl時(shí)，在不存在或存在TBAC的情況下觀察到微量3a-B，因此表明氯硼酸酯未參與轉(zhuǎn)化（方案4C）。此外，將四丁基碘化銨（TBAI）添加到上述反應(yīng)中，可獲得與標(biāo)準(zhǔn)條件下相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率。在這種情況下，α-碘硼酸在和TBAC可能是原位生成的。此外，還進(jìn)行了一些自由基探針實(shí)驗(yàn)。在烯烴4的存在下，產(chǎn)物的產(chǎn)率降低，如底物2a和2l所示。同時(shí)，分離自由基捕獲產(chǎn)物5，從而說明在反應(yīng)中形成自由基或籠狀逃逸二烷基自由基（方案4D）。
基于上述結(jié)果（表明自由基機(jī)制應(yīng)高度參與該轉(zhuǎn)化），方案5A中列出了兩個(gè)合理的催化循環(huán)。在循環(huán)A中，芳基碘氧化加成到連接的Ni（0）I形成Ni（II）物種II。然后，自由基III氧化生成高價(jià)Ni（III）中間體IV，隨后通過還原消除生成產(chǎn)物和Ni（I）V。物種V進(jìn)一步還原碘硼酸鹽以生成自由基III，并生成Ni（II）催化劑VI，其被鋅還原形成Ni（0）I，從而結(jié)束催化循環(huán)。在另一個(gè)可能的循環(huán)B中，Ni（I）I物種首先被自由基III氧化，然后再與芳基碘進(jìn)行氧化加成?？紤]到鎳配合物6的制備容易，為了區(qū)分這兩種機(jī)理，進(jìn)行了4,4′-二叔丁基-2,2′-聯(lián)吡啶（dtbpy）的實(shí)驗(yàn)。首先，當(dāng)使用dtbpy時(shí)，TBAC也在轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了重要作用，與與L4的反應(yīng)相同。與標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)類似，在此過程中也檢測到自由基捕獲產(chǎn)物5（方案5B）。因此，該反應(yīng)機(jī)理與使用L4的反應(yīng)機(jī)理高度一致。然而，當(dāng)將絡(luò)合物6處理至底物1a時(shí)，反應(yīng)在存在或不存在TBAC的情況下順利進(jìn)行。更重要的是，在這些反應(yīng)中未檢測到自由基捕獲產(chǎn)物5（方案5C）。因此，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，可能不涉及Ni（II）物種II，這說明循環(huán)B很可能用于這種交叉耦合。之后，根據(jù)以Ni（0）催化劑開始的催化循環(huán)，確定氯離子的作用。在TBAC存在下，與Ni（cod）2C的反應(yīng)可以以相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率提供產(chǎn)物。然而，在沒有TBAC的情況下，只有一次循環(huán)以9%的產(chǎn)率生成產(chǎn)物（方案5D），這表明氯離子的功能是通過加速Ni（II）物種VI的還原來促進(jìn)催化循環(huán)，化學(xué)計(jì)量催化劑實(shí)驗(yàn)（方案5E）進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。雖然碘離子的促進(jìn)作用更為常見，但首次揭示了氯離子在這一過程中的關(guān)鍵作用。
為了進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)，進(jìn)行了一些其他實(shí)驗(yàn)。與L4NiBr2（DME）相比，紫外線?TBAC的可見光譜清楚地證明了新絡(luò)合物的形成（方案6A）。該光譜與L4NiCl2（DME）不一致，也表明該過程中不涉及或可以忽略Ni（II）催化劑的離子交換。進(jìn)行循環(huán)伏安法（CV）分析以測試新形成物種的還原電位（方案6B）。前驅(qū)體催化劑L4NiBr2（DME）具有高還原電位，而在添加TBAC后，觀察到還原電位發(fā)生150 mV的陽極位移，從而促進(jìn)了鋅（VI至I）的還原過程?？焖龠€原可使L4Ni（0）物種保持高濃度，從而加速自由基捕獲步驟（循環(huán)B中的I+III至VII），從而有效抑制均偶聯(lián)和脫鹵質(zhì)子化。這些結(jié)果很好地解釋了添加劑在轉(zhuǎn)化過程中對目標(biāo)產(chǎn)品生成的關(guān)鍵作用。
另一個(gè)需要解決的問題是，鹵化物離子交換（L4Ni?我去L4Ni?Cl）發(fā)生在步驟V到VI之前，這使得物種L4Ni?氯成為自由基產(chǎn)生的真正或主要貢獻(xiàn)者。為了證實(shí)這一點(diǎn)，進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算（方案7）。發(fā)現(xiàn)離子交換存在一個(gè)能量屏障（5.0 kcal/mol），這意味著該過程是可逆的。21此外，對于自由基的產(chǎn)生，觀察到L4Ni引發(fā)的過程存在類似的能量屏障（10.2 vs 10.0 kcal/mol），這些計(jì)算結(jié)果表明，這兩種物種都可能參與自由基的形成。
最后，通過含全氟烷基產(chǎn)品的一系列功能化證明了該轉(zhuǎn)化的合成效用（方案8）。產(chǎn)物3a在1mmol范圍內(nèi)以不降低的對映選擇性和產(chǎn)率分離。作為一種可行的偶聯(lián)候選，芳基可以通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)容易地引入，以形成手性全氟烷基化1,1-二芳基烷烴（6a，6d），其非常有用但不容易獲得。氧化產(chǎn)品可以提供仲醇（方案3），而使用LiCH2Cl可以獲得含有一個(gè)以上碳的對映體富集的伯醇6b。此外，烯基6c和6e也很好地嵌入到該骨架中，與I2反應(yīng)不會明顯降低對映選擇性。同時(shí)，硼酸酯可以以良好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為三氟硼酸鉀鹽6f。
總之，同濟(jì)大學(xué)徐濤教授課題組報(bào)道了一種鎳催化的芳基鹵化物與全氟烷基取代的α-碘硼酸酯的對映選擇性還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)可通過原子轉(zhuǎn)移自由基加成從商用全氟烷基碘化物和硼酸乙烯酯中獲得。該反應(yīng)適用于廣泛的芳基碘化物，包括具有供電子基團(tuán)或鄰位取代基的芳基碘化物，這在許多偶聯(lián)系統(tǒng)中通常是困難的。系統(tǒng)地研究了氯離子的重要作用，以說明在該過程中鎳催化劑還原性能的巨大改善。通過進(jìn)一步轉(zhuǎn)化手性全氟烷基硼酸酯，研究了該方法的實(shí)用性。
DOI：10.1021/acscatal.1c03265
