論文DOI：10.1021/acscatal.1c04354作為一類受到廣泛關(guān)注的化合物，α-羥基酸片段普遍存在于生物活性分子、藥物、可降解聚合物等中。工業(yè)上通常通過氰化、氯化、氧化等多步反應(yīng)來合成，不但受限于芳基底物，而且往往會(huì)涉及多類有毒有害試劑以及苛刻的反應(yīng)條件，因此亟需尋找一種綠色有效高效的制備方法。由于一級(jí)醇能夠在相應(yīng)的催化劑存在下通過脫氫策略制備相應(yīng)的羧酸，受此啟發(fā)，我們有可能可以利用廉價(jià)的鄰二醇通過脫氫制備α-羥基酸。這一設(shè)想不僅原子利用率高，而且除產(chǎn)物α-羥基酸外僅有副產(chǎn)物氫氣和水的生成，符合綠色高效高值化的理念。然而如何高效實(shí)現(xiàn)鄰二醇的選擇性脫氫以及抑制二醇可能產(chǎn)生的副反應(yīng)（如自縮合、酯化、聚合等）的發(fā)生仍然是極具挑戰(zhàn)性的。復(fù)旦大學(xué)涂濤課題組長(zhǎng)期以來致力于高效氮雜環(huán)卡賓金屬催化劑的設(shè)計(jì)、合成及其在資源小分子高值化轉(zhuǎn)化研究。在前期工作中，作者利用氮雜環(huán)卡賓銥催化劑已實(shí)現(xiàn)了乙二醇和甲醇交叉偶聯(lián)高選擇性制備乳酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 10421）、山梨醇等生物質(zhì)多醇選擇性脫氫制備乳酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13871）、醇的高效偶聯(lián)制備烷烴反應(yīng)（Sci. China Chem. 2021, 64, 1361-1366）等。本文中，涂濤課題組通過使用氮雜環(huán)卡賓銥的單分散自負(fù)載催化劑，有效的防止了非活性銥的多聚物的生成，實(shí)現(xiàn)了各類二醇到相應(yīng)α-羥基酸的選擇性定量轉(zhuǎn)化。在扁桃醇到扁桃酸的轉(zhuǎn)化中，該單分散固體催化劑能夠循環(huán)利用20次以上，沒有明顯選擇性和產(chǎn)率的降低。通過控制實(shí)驗(yàn)以及DFT計(jì)算發(fā)現(xiàn)與常規(guī)醇脫氫到酸機(jī)理的不同之處在于，該反應(yīng)首先在催化劑的作用下選擇性脫除了二醇的α-羥基氫，之后在空氣中氧氣的作用下發(fā)生進(jìn)一步通過β羥基氫的氧化反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的α-羥基酸。該成果近期發(fā)表于ACS Catal. 2021, 11, 12833-12839。1.水相空氣氛下的高原子經(jīng)濟(jì)性的綠色高效高值轉(zhuǎn)化；2.全新的脫氫、氧化接力反應(yīng)機(jī)理，底物普適性好，適用于多類芳基、烷基鄰二醇的高值轉(zhuǎn)化；3.單分散自負(fù)載催化劑能有效解決均相易失活的問題，并可循環(huán)使用多次，具有好的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景。通過對(duì)催化劑的篩選（圖1），作者發(fā)現(xiàn)均相雙氮雜環(huán)卡賓銥化合物8在反應(yīng)中有著一定的催化反應(yīng)活性但易失活。在此基礎(chǔ)上，通過自負(fù)載策略合成了一系列單分散自負(fù)載氮雜環(huán)卡賓銥催化劑9，有效抑制均相催化劑因多聚而導(dǎo)致的失活。以自負(fù)載氮雜環(huán)卡賓銥9a為催化劑，以苯基乙二醇為模板底物，可以定量的產(chǎn)率和選擇性實(shí)現(xiàn)扁桃酸的制備。同時(shí)該單分散固體催化劑能夠循環(huán)使用20次以上，沒有明顯選擇性和產(chǎn)率的降低。如圖2所示，新發(fā)展的催化體系對(duì)不同芳基、烷基鄰二醇底物的普適性具有很好的普適性，對(duì)于各類吸電子、給電子、不同位阻大小以及雜環(huán)底物度能起到良好的優(yōu)秀的選擇性和產(chǎn)率。▲圖3. 扁桃酸的進(jìn)一步應(yīng)用
接下來，以產(chǎn)物扁桃酸為原料通過酯化、取代、環(huán)化的策略以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率制備了各種不同類型的藥物分子（圖3），進(jìn)一步說明了產(chǎn)物α-羥基酸的廣闊應(yīng)用前景。▲圖4. 控制實(shí)驗(yàn)以及可能的機(jī)理
通過進(jìn)一步的控制實(shí)驗(yàn)以及DFT計(jì)算，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入探究。控制實(shí)驗(yàn)a)、b)表明催化劑對(duì)α位上的羥基進(jìn)行了選擇性脫氫，控制實(shí)驗(yàn)c)進(jìn)一步證明了10c為反應(yīng)中間體，且氧氣在該反應(yīng)體系中至關(guān)重要，這點(diǎn)在相應(yīng)的d) DFT計(jì)算中得到了證實(shí)，中間體10c更易發(fā)生熱力學(xué)有利的氧化反應(yīng)而非脫氫。在強(qiáng)堿的作用下中間體10d經(jīng)歷Cannizzaro反應(yīng)得到了對(duì)應(yīng)的α-羥基酸的產(chǎn)物。KIE實(shí)驗(yàn)表明脫氫是該反應(yīng)的決速步驟。進(jìn)一步的DFT計(jì)算表明催化劑是通過氧化還原中性的機(jī)理來催化反應(yīng)的。綜上所述，這類選擇性轉(zhuǎn)化首先在銥催化劑的作用下，在取代的乙二醇的α位上的羥基發(fā)生選擇性脫氫反應(yīng)，生成的活性中間體10c在空氣中氧氣的作用下進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)得到中間體10d，最后10d在強(qiáng)堿的作用下經(jīng)歷了一步Cannizzaro反應(yīng)，歧化得到對(duì)應(yīng)的α-羥基酸。這一工作不但進(jìn)一步驗(yàn)證了催化劑的固載中孤立效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，而且生物質(zhì)多醇的全新的脫氫、氧化接力反應(yīng)機(jī)理，為其它生物質(zhì)高值化產(chǎn)業(yè)化提供了新途徑。本文中，作者以自負(fù)載氮雜環(huán)卡賓銥為催化劑，在空氣氛下，通過脫氫、氧化接力的過程，實(shí)現(xiàn)了鄰二醇到α-羥基酸的高效綠色轉(zhuǎn)化，底物普適性廣，且催化劑可以循環(huán)利用多次。該工作為廉價(jià)鄰二醇的高值化及α-羥基酸的工業(yè)化制備提供了新思路。涂濤，復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系教授。2003年于中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)所獲得博士學(xué)位，師從我國(guó)著名有機(jī)化學(xué)家戴立信院士。2003年至2005年，在加拿大蒙特利爾大學(xué)化學(xué)系從事博士后研究，合作導(dǎo)師為James D. Wuest教授。2005年至2009年，在德國(guó)波恩大學(xué)工作，擔(dān)任助理研究員。2009年起就職于復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系。已承擔(dān)和參與國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)子課題一項(xiàng)，國(guó)際合作項(xiàng)目一項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目及上海市項(xiàng)目多項(xiàng)，獲得上海市青年科技啟明星、曙光學(xué)者、浦江人才及Thieme Chemistry Journal Award等獎(jiǎng)項(xiàng)。目前任Chinese Chemical Letters副主編、Green Synthesis and Catalysis執(zhí)行主編。在Angew. Chem.; Adv. Mater.; Acc. Chem. Res.; ACS Catal.; Green. Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文八十余篇，申請(qǐng)和授權(quán)專利十余項(xiàng)。
課題組研究主要集中在功能導(dǎo)向的金屬有機(jī)化合物的設(shè)計(jì)合成、組裝及其催化、識(shí)別研究。一方面針對(duì)生物質(zhì)資源小分子及CO2的綠色高效轉(zhuǎn)化中存在的問題，設(shè)計(jì)合成高效、高選擇性的新型氮雜環(huán)卡賓金屬催化劑，并進(jìn)一步利用自負(fù)載、超交聯(lián)等策略，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)均相催化劑的固載制備了配位聚合物、多孔有機(jī)金屬聚合物（POMPs）等材料，實(shí)現(xiàn)了多類生物質(zhì)資源小分子及CO2的綠色高效轉(zhuǎn)化。另一方面，基于含金屬氮雜環(huán)卡賓、三聯(lián)吡啶等簡(jiǎn)單小分子化（絡(luò)）合物，構(gòu)筑超分子、高分子凝膠等軟物質(zhì)材料，并應(yīng)用于催化、識(shí)別、發(fā)光、分子器件等方面。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c04354
