近日，南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊(duì)以二碘化釤介導(dǎo)的分子內(nèi)頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵策略，完成了著名天然抗癌藥物紫杉醇的高效全合成，相關(guān)成果以“Asymmetric Total Synthesis of Taxol”為題，發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Journal of the American Chemical Society》（簡(jiǎn)稱(chēng)JACS）上。
▲圖1. Taxol（圖片來(lái)源：JACS）
作為一個(gè)具有抗癌活性的著名二萜生物堿類(lèi)化合物，紫杉醇（圖1）自上世紀(jì)七十年代被確認(rèn)結(jié)構(gòu)后便受到了合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。通過(guò) X-ray 單晶衍射發(fā)現(xiàn)紫杉醇具有高度氧化態(tài)的[6-8-6-4]核心骨架和多達(dá)十一個(gè)手性中心，其中[5.3.1]的橋環(huán)體系和橋頭雙鍵的獨(dú)特橋接方式也是首次進(jìn)入人們的視野。而對(duì)于合成工作者來(lái)說(shuō)，更困難的是由于八元環(huán)天然具有多種構(gòu)象，幾乎每一次官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化都會(huì)對(duì)此產(chǎn)生影響，使得底物的反應(yīng)性與穩(wěn)定性非常難以預(yù)測(cè)，合成工作也是舉步維艱。而正是因?yàn)槿绱?，紫杉醇引起了合成化學(xué)家的強(qiáng)烈興趣，據(jù)統(tǒng)計(jì)，已經(jīng)有超過(guò)四十個(gè)課題組對(duì)此進(jìn)行過(guò)研究，其中就有一些完成了紫杉醇的全合成或者半合成，他們的工作對(duì)后人的研究具有很高的指導(dǎo)意義。
▲圖2.關(guān)于紫杉醇以前合成工作的總結(jié)（圖片來(lái)源：JACS）
通過(guò)對(duì)前人工作的總結(jié)（圖2），不難發(fā)現(xiàn)，對(duì)于紫杉醇八元環(huán)的構(gòu)建，大多數(shù)都是在分子頂部完成關(guān)環(huán)的，在十一例合成中占了七個(gè)，其中 Nicolaou，Kuwajima 和 Takaihashi 選擇了在C9-C10處關(guān)環(huán)，而 Danishefsky，Kishi，Nakada 和 Chida 選的是C10-C11處，除此之外，Holton 和 Wender 選用 Grob 碎裂化反應(yīng)來(lái)構(gòu)建八元橋環(huán)的骨架，Baran 使用的是 Type-II 的分子內(nèi) Diels-Alder 環(huán)加成反應(yīng)，同時(shí)形成了C1-C15和C13-C14兩根鍵，這些都是兼具影響力與創(chuàng)造力的里程碑式的成就，可是不得不提的是，在上述這些合成策略中，并沒(méi)有在C1-C2處關(guān)八元環(huán)的合成報(bào)道。此外，針對(duì)紫杉醇作為抗癌藥物而存在的副作用，對(duì)其各種衍生物的活性研究是很好的解決方案，而多種各異的合成路線是保證衍生方向不受限制的前提，因此，作者希望能夠用一種不一樣的方法來(lái)完成紫杉醇的合成。
紫杉醇的逆合成分析（圖3）
受啟發(fā)于 Nicolaou 的開(kāi)創(chuàng)性工作，作者希望1可以通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化由2制得，繼而在 Danishefsky 和 Swindell 的指引下，選擇了用醛酮化合物3經(jīng)頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)生成2，而3可以通過(guò)4和5通過(guò)1,2-加成反應(yīng)進(jìn)行匯聚式合成，最后，5可以由商業(yè)可得的6經(jīng)由幾步轉(zhuǎn)化得到。
▲圖3. 紫杉醇的逆合成分析（圖片來(lái)源：JACS）
紫杉醇的不對(duì)稱(chēng)全合成（圖4）
首先（圖4），對(duì)6進(jìn)行芐基保護(hù)和 Vilsmeier 反應(yīng)，然后將生成的醛還原為醇 13（總收率56％，20 g 規(guī)模）。通過(guò)對(duì)羥基的甲磺酰化和鋰鋁氫還原，拿掉了C20的羥基，而后對(duì)末端烯烴進(jìn)行雙羥化并隨即用高碘酸鈉切斷為醛，得到14（總收率75％，20 g 規(guī)模）。接著使用氫化鈉和 TBSCl 將醛轉(zhuǎn)化為烯醇硅醚（收率98％，20 g 規(guī)模），隨后，用 m-CPBA 處理15，并用2-甲氧基丙烯對(duì)生成的醇進(jìn)行原位保護(hù)，堿性條件下得到5（總收率54％，10 g 規(guī)模）。由烯基碘4制備的烯基鋰試劑對(duì)5進(jìn)行1,2-加成，用2,2-二甲氧基丙烷和對(duì)甲苯磺酸處理可以得到16（總收率76％，5 g 規(guī)模），使用同樣的方式在16中引入醛基并脫出保護(hù)生成醛酮化合物3（總收率61％，5 g 規(guī)模），其絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶得以證實(shí)。
▲圖4. 紫杉醇的不對(duì)稱(chēng)全合成（圖片來(lái)源：JACS）
接著，作者利用3探索了一系列的頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)條件，最終在預(yù)熱后的二碘化釤和釤粉的混合體系中得到了2，隨即為生成的鄰二醇進(jìn)行保護(hù)（總收率62％，2 g 規(guī)模）。然后脫除丙酮叉保護(hù)，對(duì)C10-OH?；?，氧化C9-OH得到酮后調(diào)整手性，生成19（總收率72％，300 mg 規(guī)模）。緊接著，19中的芐基被TES所取代為20（總收率92％，250 mg 規(guī)模），同時(shí)在C5和C13使用PCC氧化，生成21（收率75％）。再用 TsNHNH2 選擇性地與C5羰基發(fā)生縮合，隨后C13酮被還原，對(duì)生成的羥基進(jìn)行保護(hù)為22a（總收率68％），接著以硅膠作為添加劑，用兒茶酚硼烷對(duì)腙進(jìn)行還原，得到23（收率54％），其絕對(duì)構(gòu)型過(guò)單晶X-射線衍射分析證實(shí)。
接著，在光照的條件下，經(jīng)由過(guò)氧中間體，生成了單一的24（收率82％），隨后便對(duì)生成的羥基進(jìn)行甲磺?；p鍵雙羥化，得到25（總收率75％），在堿性條件下完成了氧雜環(huán)丁烷的構(gòu)建，隨后對(duì)三級(jí)羥基進(jìn)行保護(hù)并選擇性地脫除了C13的TMS保護(hù)，一鍋生成26（總收率32％）。最后，使用苯基鋰將碳酸脂轉(zhuǎn)化為苯甲酸酯，并原位安裝C13側(cè)鏈，隨后脫除硅基保護(hù)，得到紫杉醇 (1) (總收率68％)。
