1,4-苯并噁氮雜卓類化合物骨架廣泛存在于各類天然產(chǎn)物分子與生物活性分子中，同時(shí)也是眾多藥物結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。近年來的研究表明:以其為母核構(gòu)建的多種小分子藥物在某些方面表現(xiàn)出特殊的生理活性。例如化合物A具有良好的抗組胺活性;化合物B則是溴結(jié)構(gòu)域-乙酰賴氨酸相互作用的有效抑制劑;化合物C可作為選擇性5-羥色胺作用的激動(dòng)劑(圖1)。雖然近年來對(duì)于1,4-苯并噁氮雜卓類化合物的合成已經(jīng)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，但傳統(tǒng)的合成方法仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，開發(fā)高效的合成路線仍然任重而道遠(yuǎn)。另一方面，尚無任何通過不對(duì)稱催化反應(yīng)直接構(gòu)建此類化合物的報(bào)道。
圖1. 一些具有生理活性的1,4-苯并噁氮雜卓類分子 近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院陳新滋院士-邱立勤教授研究團(tuán)隊(duì)利用其課題組開發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型手性橋連聯(lián)苯基亞磷酰胺配體首次以不對(duì)稱催化的方法實(shí)現(xiàn)了1,4-苯并噁氮雜卓類化合物的對(duì)映選擇性合成。該反應(yīng)不僅底物制備簡(jiǎn)單、適應(yīng)范圍廣、催化條件溫和，而且其活性以及對(duì)映選擇性都較為優(yōu)異。研究表明：含多種取代基甚至不同母核的底物在優(yōu)化條件下均能順利反應(yīng)并取得較好結(jié)果(圖2)。 值得一提的是，在與傳統(tǒng)聯(lián)萘骨架亞磷酰胺配體的比較中，其小組開發(fā)的新型手性橋連聯(lián)苯基亞磷酰胺配體無論在反應(yīng)活性還是對(duì)映選擇性控制方面均展示出一定的優(yōu)勢(shì)。這為不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)新型催化體系的開發(fā)提供了新鮮素材。 圖2. 分子內(nèi)不對(duì)稱烯丙基醚化反應(yīng)底物適用性研究 此外，作者還將反應(yīng)擴(kuò)大至克級(jí)，并將模板反應(yīng)的產(chǎn)物用于多種衍生反應(yīng)中。優(yōu)秀的結(jié)果證明了此催化體系的實(shí)用價(jià)值(圖3)。 圖3. 產(chǎn)物的衍生與應(yīng)用 緊接著，作者獲得了化合物4a的單晶并測(cè)得其手性碳構(gòu)型為R(圖4)。 圖4. 手性化合物4a的三維分子結(jié)構(gòu)圖 研究的最后，作者對(duì)于該反應(yīng)的微觀機(jī)理進(jìn)行了一系列合理推測(cè)。推理表明，手性橋連聯(lián)苯基亞磷酰胺配體獨(dú)特的二面角調(diào)節(jié)功能對(duì)于該反應(yīng)的高效進(jìn)行發(fā)揮著重要作用(圖5)。 圖5. 分子內(nèi)不對(duì)稱烯丙基醚化可能的反應(yīng)歷程 本項(xiàng)工作為1,4-苯并噁氮雜卓類化合物的高效合成提供了新策略，為不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)新型催化體系的開發(fā)提供了新鮮素材，同時(shí)也彰顯了新型手性橋連聯(lián)苯基亞磷酰胺配體在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的潛在應(yīng)用價(jià)值，這對(duì)后續(xù)進(jìn)一步的研究具有重要意義。 該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(Grant No. 21772238)的資金資助。 該研究工作的第一作者為中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院碩士研究生潘本都。 點(diǎn)擊“閱讀原文”直達(dá)上述文章 Iridium-catalyzed intramolecular asymmetric allylic etherification of salicylic acid derivatives with chiral-bridged biphenyl phosphoramidite ligands Bendu Pan, Jia-Sheng Ouyang, Yaqi Zhang, Hao Liang, Qiang Ni, Bin Chen, Xiaoyun Pu, Long Jiang, Rihui Cao and Liqin Qiu Org. Chem. Front., 2021,8, 4514-4519 https://doi.org/10.1039/D1QO00566A
