用惰性C-C鍵代替經(jīng)典核苷的C-N異頭連接產(chǎn)生一類稱為“C-核苷”的化合物。這類化合物具有優(yōu)異的生物降解穩(wěn)定性，并可以促進與目標蛋白的相互作用，以促進選擇性和有效的生物活性。幾種C-核苷被發(fā)現(xiàn)具有強大的抗病毒和抗癌的功能。
3是革蘭氏陰性菌中提取出來的天然產(chǎn)物，這個化合物表現(xiàn)出了強大的生物活性，被應(yīng)用于新型的免疫調(diào)節(jié)劑的研究開發(fā)，對于其修飾具有很大的研究前景。然而，許多報道的C-芳基核苷合成方法存在很大的局限性。富電子芳烴的Friedel-Crafts糖基化受到芳烴區(qū)域選擇性的限制，而將腐蝕性有機金屬試劑（例如ArLi）親核加成到呋喃內(nèi)酯以及呋喃糖基鹵化物與有機金屬化合物的交叉偶聯(lián)導(dǎo)致官能團耐受性受限。最近開發(fā)的C-H活化和光氧化還原等方法，打破了這些限制。
交叉親電偶聯(lián)(XEC)，已被推到C-C鍵形成方法的最前沿，因為這些轉(zhuǎn)換不需要有機金屬試劑并具有高官能團兼容性，結(jié)合Doyle課題組報道的路易斯酸(TMSCl)輔助Ni催化的芐基縮醛與芳基碘的交叉偶聯(lián)。北京生命研究科學所的李超研究員團隊設(shè)想用容易獲得的醋酸呋喃糖酯和芳基鹵化物在Lewis(TMSBr)的存在下可以以良好的化學選擇性制備C-芳基核苷類似物。
首先對條件進行了優(yōu)化，當使用Ni(acac)2催化劑，三聯(lián)吡啶類配體L2時效果最佳，以87%的分離收率得到了目標產(chǎn)物。使用二聯(lián)吡啶類的配體時，產(chǎn)率都不是很高。當用不同的Lewis酸TMSCl和TMSOTf時，產(chǎn)率都有明顯的下降。將酯基取代的起始底物4換成羥基取代7和甲氧基取代8時都沒有檢測到目標產(chǎn)物的生成。
在最佳反應(yīng)條件下對底物進行了拓展。首先對芳基碘化物的普適性進行了研究，值得注意的是當存在其他鹵素原子取代時都能很好地反應(yīng)。當對位或間位存在吸電子、給電子或中性取代基時，都能以較高的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。鄰位取代時可能因為位阻的原因產(chǎn)率有所下降。呋喃和噻吩類芳基碘化物也能較好的兼容，但是N雜環(huán)類的芳基碘化物反應(yīng)效果都不是很理想。
然后對呋喃乙酸酯類底物的普適性也進行了考察。換用了不同的保護基團包括Ac，硅基，芐基等都能良好地兼容。值得注意的是當使用D-呋喃核糖衍生物做偶聯(lián)反應(yīng)時，由于C2和C3的取代產(chǎn)生位阻，得到了單一的異面產(chǎn)物，體現(xiàn)了該反應(yīng)在非對應(yīng)選擇控制上的可能。
在應(yīng)用方面，作者首先做了克級反應(yīng)以68%的產(chǎn)率得到了13。以13為底物進行了一系列的過渡金屬催化官能團化，得到了Buchwald–Hartwig胺化（53-54）、Suzuki–Miyaura偶聯(lián)（55）、Sonogashira偶聯(lián)（56）和鎳催化?；漠a(chǎn)物（57）。因為酰胺能兼容于這一反應(yīng)體系中，從而通過兩步得到了IMPDH抑制劑2。
當使用60作為底物時發(fā)現(xiàn)得到的是環(huán)化的產(chǎn)物62，增加催化劑的量后也只得到成環(huán)的產(chǎn)物62。作者認為在反應(yīng)過程中有自由基的產(chǎn)生。在后續(xù)的實驗中發(fā)現(xiàn)，在Lewis酸和Zn的存在下，60參與反應(yīng)就能產(chǎn)生自由基，在提供氫原子的情況下得到64。
回歸開發(fā)出更有效的ADP-Hep 3類似物的初衷，作者通過該策略得到了BRDP-Hep 65，并測試了其NF-κB活性?；贜F-κB熒光素酶報告基因的測定表明，BRDP-Hep65比天然存在的ADP-Hep 3強5倍。此外，考慮到ALPK1通過直接磷酸化TIFA激活NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，作者還檢測了BRDP-Hep65處理下TIFA磷酸化的情況。BRDP-Hep65誘導(dǎo)TIFA磷酸化，其作用呈劑量依賴性，且比ADP-Hep 3更強。
綜上所述，本文開發(fā)了一種鎳催化的交叉親電反應(yīng)，該反應(yīng)能夠從易得且實驗室穩(wěn)定的呋喃糖基乙酸酯和芳基碘化物中高效合成C-芳基核苷類似物。高化學選擇性，提供了對適合各種后功能化的底物的快速合成。兩種具有生物活性的C-芳基核苷的合成說明了這種轉(zhuǎn)化的實用性，這一策略的發(fā)展可以有力推動藥物化學和化學生物學的研究。
Chemoselective andDiastereoselective Synthesis of C-ArylNucleoside Analogues by Nickel-CatalyzedCross-Coupling of Furanosyl Acetates with Aryl Iodides
Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202110391
