今天給大家分享一篇近期發(fā)表在Nat. Commun.上的研究進展，題為：Efficient synthesis of primary and secondary amides via reacting esters with alkali metal amidoboranes。在該工作中，作者使用氨硼烷鈉（NaNHRBH3, R = H, Me）作為酰胺化試劑，可以高效定量地將酯轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的一級或二級酰胺。該工作的通訊作者是南方科技大學/清華大學的李雋教授和河南師范大學/鄭州大學的陳學年教授。
酰胺鍵是最基礎(chǔ)最重要的化學鍵之一，在天然產(chǎn)物和工業(yè)產(chǎn)品中廣泛存在，如蛋白質(zhì)、尼龍和眾多藥物小分子藥物等（圖1，a）。因此，快速高效地完成酰胺鍵的構(gòu)建一直是化學合成的一大目標。目前，最常見的酰胺鍵合成方法是羧酸和胺的脫水縮合。但是，由于羧酸羰基本身親電性較差，且羧酸的酸性會大大降低胺的親核性，該反應(yīng)往往需要加入催化劑，或者是使用其他試劑活化羧酸的羰基。
相比之下，使用酯作為羧酸的替代物，也可以和胺反應(yīng)生成酰胺。并且，酯類化合物是合成中非常常見的中間產(chǎn)物，酯的純化相比其羧酸類似物也更加容易。因此，發(fā)展以酯為原料高效制備酰胺的方法，具有重要的現(xiàn)實意義。
圖1. 酰胺鍵的合成方法
最早的也是最常用的將酯轉(zhuǎn)化為酰胺的反應(yīng)，是酯在氨（胺）作用下的氨（胺）解反應(yīng)（圖1，b），但是該反應(yīng)動力學通常非常慢。使用親核性更高的氨基鈉作為親核試劑直接和酯反應(yīng)，可以大大縮短反應(yīng)時間，但反應(yīng)條件一般較為苛刻，相關(guān)報道較少（圖1，c）。在此次研究中，作者基于氨硼烷（R3NBH3）和氨硼烷鈉（NaNH2BH3，NaAB）的獨特反應(yīng)性，對氨硼烷鈉和酯的反應(yīng)進行了探究。作者原本預期氨硼烷鈉和酯會發(fā)生類似于氰基硼氰化鈉的氫化還原反應(yīng)，但兩反應(yīng)物最終卻非常高效地生成了酰胺（圖1，d）——反應(yīng)在室溫下進行，5分鐘內(nèi)即可反應(yīng)完全，無需其他試劑的引入，并且對一級酰胺和二級酰胺均適用。
作者首先選取苯甲酸酯作為模型底物，對反應(yīng)條件進行了篩選和優(yōu)化（圖2）。實驗表明，NaAB的當量需要控制在2以上才能使反應(yīng)較快完成；不同的溶劑會明顯影響反應(yīng)速率，但不會影響最終產(chǎn)率；不同R”基團的酯都有不錯的產(chǎn)率。
圖2. 反應(yīng)條件的優(yōu)化
隨后，作者進行了底物范圍的探索（圖3）。結(jié)果表明，該反應(yīng)對芳環(huán)上取代基的位置和電子效應(yīng)均不敏感，并且雜環(huán)、脂肪族、氨基酸衍生物等底物均適用。值得注意的是，底物18和19這兩種氨基酸衍生物在這種溫和的反應(yīng)條件下完全沒有消旋。
圖3. 一級酰胺底物范圍
考慮到NaAB仍然具有較強的還原性和一定的堿性，作者對一些帶有活潑官能團的底物進行了專門的探究（圖4）。當?shù)孜镏杏泄曹楇p鍵存在時，雙鍵不會被還原；對于帶有酚羥基的底物，由于酸性氫的存在，NaAB會與其發(fā)生酸堿反應(yīng)，生成NH3BH3，無法得到產(chǎn)物；對于醛基底物，NaAB優(yōu)先會還原醛基。
圖4. 一級酰胺底物范圍
進一步，作者將NaAB更換為NaMeAB（NaNHMeBH3），采用相同的反應(yīng)條件，對生成二級酰胺的反應(yīng)進行了探究，同樣得到了很好的反應(yīng)結(jié)果（圖5）。
圖5. 二級酰胺底物范圍
最后，作者對反應(yīng)的機理進行了探究。NaNH2BH3（NaAB）和NaNHMeBH3（NaMeAB）與酯反應(yīng)都能得到對應(yīng)的酰胺，而NaNMe2BH3與酯反應(yīng)則僅有還原為醇的產(chǎn)物（1984 Hutchins），這是為什么呢？對于涉及到硼的反應(yīng)，原位11B-NMR是非常有效的表征中間體的方法。作者使用該方法輔助1H-NMR對反應(yīng)進行了原位表征，發(fā)現(xiàn)NaAB和酯2.4:1反應(yīng)，得到1:1:1的NH3BH3、NaOCH3和Na[PhC(O)NHBH3]。基于此實驗結(jié)果，作者用量化計算（DFT）的手段對反應(yīng)機理進行了深入探究，最終提出了如圖6所示的反應(yīng)機理。首先是胺對羰基的親核進攻，這是整個反應(yīng)的決速步，得到一個熱力學上不穩(wěn)定的四面體加合物；該加合物被另一分子NaAB快速攫氫，即為質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟；最后發(fā)生烷氧基的離去，得到三種穩(wěn)定產(chǎn)物。
圖6. 作者提出的反應(yīng)機理
上述機理和普通的甲胺和酯的反應(yīng)是非常類似的，但是NaAB反應(yīng)動力學要遠快于甲胺。這是因為[NH2BH3]-同時具有更強的親核性（親核進攻步）和堿性（質(zhì)子轉(zhuǎn)移步），并且堿金屬離子也可以作為Lewis酸活化羰基，進一步降低反應(yīng)活化能。
綜上，作者使用氨硼烷堿金屬鹽作為酰胺化試劑，發(fā)展了高效溫和的從酯合成一級和二級酰胺的方法。
