傳統(tǒng)的Diels?Alder反應(yīng)發(fā)生在共軛二烯與烯烴之間，是合成六碳環(huán)的重要方法。然而，兩種不同共軛二烯之間的交叉Diels?Alder反應(yīng)由于周環(huán)選擇性的問題，會同時發(fā)生正電子需求和反電子需求的Diels?Alder反應(yīng)，且區(qū)域選擇性、立體選擇性也往往較差，大大限制了其在合成中的應(yīng)用。從合成的角度上看，若交叉Diels?Alder反應(yīng)的周環(huán)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性等一系列問題能得以克服，那么它將成為傳統(tǒng)Diels?Alder反應(yīng)的重要補(bǔ)充。然而，選擇性的交叉Diels?Alder反應(yīng)十分具有挑戰(zhàn)性，是目前Diels?Alder反應(yīng)研究領(lǐng)域的一個難點(diǎn)問題。
方案1
近日復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系蔡泉青年研究員團(tuán)隊設(shè)計了一個銅催化的不對稱IEDDA反應(yīng)，以電子缺乏的3-羧基- 2-吡咯和電子中性茚為反應(yīng)物。該方法可快速、對映選擇性地構(gòu)建廣泛的六氫芴基橋內(nèi)酯支架，利用該方法，完成了頭孢內(nèi)酯A和B的不對稱合成。
研究以3-碳甲氧基-2-吡喃酮1a和電子中性茚二酮2a為模型底物來優(yōu)化反應(yīng)條件。在10 mol% Cu(OTf)2，新設(shè)計的雙(惡唑啉)配體L8，可獲得3a的優(yōu)良收率和對映選擇性(表1，第10項，收率93%，ee 94%)。此外，當(dāng)催化劑為5 mol%時，3a的產(chǎn)率顯著提高(0.2 mmol時分離產(chǎn)率為99%)，ee維持在94%(表1，條目11)。
表一
在優(yōu)化反應(yīng)條件后，進(jìn)一步研究底物的適應(yīng)范圍（Scheme 2）。
方案2
在建立這種Diels-Alder 反應(yīng)后，作者將注意力轉(zhuǎn)向頭孢內(nèi)酯 A 和 B 的不對稱全合成（方案 3）。
方案 3
該研究實現(xiàn)了一種新型的催化不對稱全碳基逆電子需求Diels– Alder反應(yīng)，包括電子中性的烯烴作為親二烯體。從4-甲基-2-吡喃酮分別經(jīng)過14步和15步實現(xiàn)了頭孢烷內(nèi)酯A和B的不對稱全合成。這兩個合成清楚地展示了催化不對稱全碳基IEDDA反應(yīng)的合成意義。作者實驗室正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以擴(kuò)展反應(yīng)模式及其在其他類型的天然產(chǎn)物和生物活性分子中的應(yīng)用。
Catalytic Asymmetric Inverse-Electron-Demand Diels–Alder Reactions of 2-Pyrones with Indenes: Total Syntheses of Cephanolides A and B
Yang Lu, Meng-Meng Xu, Zhi-Mao Zhang, Junliang Zhang and Quan Cai*
https://doi.org/10.1002/anie.202112223
