對(duì)化學(xué)復(fù)雜分子進(jìn)行選擇性修飾的能力已成為現(xiàn)代合成的主要挑戰(zhàn)。在存在多個(gè)具有挑戰(zhàn)性的官能團(tuán)的情況下可以進(jìn)行的反應(yīng)仍然在已知化學(xué)仍是有限的。因此，為后期修飾開發(fā)新的轉(zhuǎn)化對(duì)于所有合成科學(xué)的持續(xù)進(jìn)步至關(guān)重要。在這方面，大量的工作都集中在功能化反應(yīng)上，其中復(fù)雜性是通過戰(zhàn)略性地創(chuàng)建新的鍵來構(gòu)建的。然而，有爭議的是，在斷鍵轉(zhuǎn)換中存在著相當(dāng)?shù)臐摿?。事?shí)上，C-O，C-S和C-X鍵的選擇性脫官能團(tuán)化已在有機(jī)合成中策略性地使用(Figure 1A)。
不幸的是，一個(gè)直接的，功能上耐受的，脂肪族脫氨方法仍然艱難(Figure 1B)。雖然脂肪族伯胺在藥物和天然產(chǎn)品中普遍存在，但其較差的親核性使得取代化學(xué)具有高度挑戰(zhàn)性。因此，脂肪族脫氨基取代的最新技術(shù)涉及伯胺預(yù)功能化為Katritzky型吡啶鹽，其經(jīng)歷光催化或金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。這種吡啶鹽在熱解時(shí)可與NaBH4一起還原為烷烴，盡管由此產(chǎn)生的兩步程序?qū)?fù)雜分子不利并不令人驚訝。關(guān)于Katritzky鹽較溫和脫氨基的少數(shù)報(bào)道已被披露，通常作為其他轉(zhuǎn)化中的副反應(yīng)，但尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究。無論如何，在吡啶基路線以及其他報(bào)道的方法中，需要在單獨(dú)的步驟中實(shí)現(xiàn)胺的預(yù)功能化。關(guān)于直接脫氨的其余文獻(xiàn)均要求苛刻的試劑或條件，和/或官能團(tuán)耐受性和產(chǎn)率較低。Oestreich課題組的一項(xiàng)最新進(jìn)展是利用超化學(xué)計(jì)量苯基硅烷生成碳陽離子中間體。盡管能夠?qū)崿F(xiàn)芐基α-二級(jí)和α-三級(jí)脫氨，但該方法需要高溫，并且存在碳陽離子重排。
在本文中，作者描述了一種簡便的伯胺脫氨基方法，該方法在非常溫和的條件下一步進(jìn)行，并具有極好的官能團(tuán)耐受性。作者實(shí)驗(yàn)室的前期工作表明，N-新戊酰氧基-N-烷氧基酰胺（“異聚體酰胺”）通過胺的親核取代序列促進(jìn)仲胺的脫氮，然后通過還原消除形成異二氮烯中間體。隨后二氮的損失產(chǎn)生一對(duì)成對(duì)自由基，它主要在主溶劑籠內(nèi)重組，導(dǎo)致胺的凈“缺失”。作者假設(shè)，異聚酰胺將與伯胺進(jìn)行類似的取代以生成伯異二氮烯中間體(Figure 1C)。然而，不像次級(jí)異二氮烯，已經(jīng)在低溫下進(jìn)行了很好的研究，甚至對(duì)其進(jìn)行了光譜表征。初級(jí)異二氮烯幾乎是前所未有的，這意味著有機(jī)會(huì)利用一種新的反應(yīng)性中間體。
作者用之前優(yōu)化過的試劑1開始測試(Figure 2)。當(dāng)添加到模型底物1-甲基-3-苯基丙胺（2a）的THF溶液中時(shí)，丁苯（3a）在室溫下以74%的產(chǎn)率快速生成，并可見氣體形成。常規(guī)溶劑優(yōu)化確定乙腈為最佳溶劑，提供3a，產(chǎn)率提高到88%。該反應(yīng)是放熱的，需要向胺底物滴加1的溶液以緩解溫度升高并保持高產(chǎn)率。
通過優(yōu)化反應(yīng)條件，作者轉(zhuǎn)向底物范圍和官能團(tuán)耐受性。正如先前在仲胺缺失中所觀察到的，該反應(yīng)對(duì)多種官能團(tuán)表現(xiàn)出顯著的耐受性。事實(shí)上，作者先前的化學(xué)不允許的官能團(tuán)被發(fā)現(xiàn)與反應(yīng)相容（例如，未保護(hù)的吲哚2c和2u），這可能是由于伯胺固有的空間分布降低導(dǎo)致反應(yīng)速度加快的結(jié)果。簡言之，NH和OH基團(tuán)、芳香含氮雜環(huán)、叔胺和仲胺、不飽和度和β立體中心都具有良好的耐受性。事實(shí)上，發(fā)現(xiàn)八種活性藥物成分反應(yīng)平穩(wěn)。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)苯胺是有價(jià)值的底物; 然而，在這些條件下，α-叔和芐基胺在這些條件下不能反應(yīng)完全，前者通過[2，3]重新排列劇烈反應(yīng)和主要經(jīng)歷亞氯含量衍生物，前者反應(yīng)緩慢且大部分被消除，后者通過[2，3]重排形成亞穩(wěn)異甲苯衍生物。
雖然去除功能性的轉(zhuǎn)化作為增加化學(xué)復(fù)雜性的一種手段似乎有悖常理，但對(duì)于許多種類的天然胺而言，脫氨提供的產(chǎn)品相對(duì)于原料胺具有更高的價(jià)值。氨基酸、肽和氨基糖代表了這樣一個(gè)化學(xué)空間，它們都可以直接脫氨基。從葡萄糖胺中以78%的產(chǎn)率制備β-2-脫氧葡萄糖（3s）在這方面是值得注意的，因?yàn)閺南鄳?yīng)的甘氨酸中制備β-2-脫氧葡萄糖（3s）的典型兩步制備缺乏對(duì)純度的控制。此外，賴氨酸（2w）可作為三種不同脫氨基產(chǎn)物中任何一種的前體，只需稍微改變反應(yīng)條件即可。L-去甲亮氨酸（3wa）和己酸甲酯（3wb）都可以通過控制1的當(dāng)量選擇性地制備，而脫氨基前的環(huán)化反應(yīng)提供了己內(nèi)酰胺（3wc），尼龍的商品化學(xué)前體。作者的合成在比以前報(bào)道的溫和得多的條件下從生物質(zhì)中提供了這種重要的原料。
圖2底部突出顯示了另外兩個(gè)示例，與報(bào)告的脫氨方法進(jìn)行了比較。從松樹皮中提取的Leelamine可以以低價(jià)大量購買，可以直接脫胺為阿松香三烯，這在商業(yè)上是不可用的。阿松香三烯又被用作幾種全合成的起始材料，包括變色龍菌素A。在該合成中，通過兩步制備二胺異腈，然后通過鉀金屬促進(jìn)還原，獲得了阿松香三烯。β-內(nèi)酰胺類抗生素也是脫氨基類似物感興趣的天然胺，作為與母體抗生素合用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。傳統(tǒng)上，這些des-氨基-β-內(nèi)酰胺是通過重氮中間體的溴代置換，然后經(jīng)鋅介導(dǎo)還原制備的，然而作者的程序能夠一步脫氨。
圖3包含了進(jìn)一步證明脫氨戰(zhàn)略價(jià)值的示例。首先，先還原胺化，然后再脫氨基，可實(shí)現(xiàn)酮的凈脫氧（4 → 3z）在比傳統(tǒng)的克萊門森、莫辛戈或沃爾夫?基什納方法更溫和的條件下運(yùn)行。第二，有機(jī)腈的還原和脫氨作用使氰化物成為正式的甲基陰離子當(dāng)量。由環(huán)庚酮和嗎啉的Strecker反應(yīng)制備的腈5可通過兩步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為α-叔胺3aa。最后，與脫胺偶聯(lián)的胺定向的C-H芳基化使得能夠無痕特異性的C-H官能化。
鑒于缺乏初級(jí)異二氮烯的先例，作者試圖收集更多關(guān)于這一過程的機(jī)制性見解。而計(jì)算表明，異二氮烯通過1，2-氫化物位移重排成二氮烯的能量過高，這種分析不能解釋逐步的、潛在的溶劑介導(dǎo)的途徑。為了更好地確定異二氮烯的中間產(chǎn)物，作者進(jìn)行了與Myers allene合成的頭對(duì)頭比較，已知Myers allene合成是通過異構(gòu)二氮烯中間產(chǎn)物進(jìn)行的(Figure 4A)。經(jīng)1處理后，發(fā)現(xiàn)胺2ac可提供平均比率為8.1:1的烯3和炔3′，而在從醇7開始的Myers條件下為140:1。這表明每種化合物中的反應(yīng)性物種并不相同，進(jìn)一步支持了初級(jí)異二氮烯的中介作用。
氘標(biāo)記研究（Figure 4B）表明，產(chǎn)品中的H原子來源于胺NH2，而不是溶劑。然而，發(fā)現(xiàn)氘摻入的程度變化很大，最終可追溯到對(duì)外來水的敏感性。因此，加入4％ D2O至2d或2d-d2增加了氘的程度。這種對(duì)外來水的敏感性使作者懷疑可能存在碳陰離子中間體，然而，取代基2ad進(jìn)行了干凈的脫氨，沒有觀察到酯取代基的遷移，這與碳陰離子的中間性相矛盾(Figure4C)。相反，作者懷疑2或烷氧基肼中間體與微量水的H/D交換和產(chǎn)物反應(yīng)性具有競爭性，并形成親核產(chǎn)物。
作者先前關(guān)于仲胺氮缺失的研究表明，成對(duì)自由基對(duì)的干預(yù)主要發(fā)生在籠內(nèi)自由基?自由基耦合。令人驚訝的是，自由基鐘2ae提供了多種產(chǎn)品(Figure 4D)。這一觀察結(jié)果反過來表明，初級(jí)異二氮烯反而產(chǎn)生籠狀逃逸自由基。自由基鐘底物2af同樣表明芳基底物的自由基過程。與這些結(jié)果一致，在其他標(biāo)準(zhǔn)條件下，底物2d，2a和2ag的TEMPO捕獲提供捕集產(chǎn)物8，在每種捕集產(chǎn)物中觀察到不同程度的烷烴3(Figure 4E)。
籠狀逃逸自由基中間體的介入增加了除雙子二氮?；杂苫獾腍原子供體參與的可能性(Figure 5A)。根據(jù)上述氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，最終氫源必須來自胺NH2，考慮到α-CH在均相水解條件下比NH反應(yīng)性強(qiáng)得多，因此不太可能直接反應(yīng)。作者考慮了中間體烷氧基肼作為H原子供體生成9的可能性。然而，自由基鐘替代物2在沒有可觀察到的重排產(chǎn)物的情況下進(jìn)行脫氨，不存在這種途徑(Figure 5B)。雖然9型自由基重排的速率常數(shù)尚未通過實(shí)驗(yàn)測量，但量子力學(xué)計(jì)算以一致的N甲基類似物為基準(zhǔn)預(yù)測重排率為2.4×1010s?1，支持將其用作9的探針。在考慮異二氮烯的類似HAT時(shí)，預(yù)測相應(yīng)的二氮烯基重新排列的速度要慢1017倍，因此對(duì)3ai的觀察并不能說明這一可能的途徑。
為了進(jìn)一步研究這一機(jī)制，作者進(jìn)行了更深入的計(jì)算研究(Figure 5C)?？偟膩碚f，DLPNOCCSD（T）計(jì)算表明烷氧基肼優(yōu)先經(jīng)歷協(xié)同的、高度異步的單分子還原消除，以提供異二氮烯和PhCO2Bn。其次，盡管從C引發(fā)的自由基鏈生成相應(yīng)的初級(jí)乙基自由基是一個(gè)緩慢且可逆的過程（通過TS-C-E），但異二氮烯基的乙基自由基引發(fā)HAT的速率是一個(gè)異常快速的過程，得到二氮基自由基和烷烴。相比之下，來自烷氧基肼A以提供B（通過TS-A-B）的類似HAT實(shí)質(zhì)上不易操作，正如隨后從B通過TS-B-D釋放二氮?；杂苫鵇一樣。因此，在起始生成乙基自由基后，鏈傳播通過D的裂解得以實(shí)現(xiàn)，從而導(dǎo)致N2擠出和烷基自由基鏈載體的再生。來自E的非鏈HAT預(yù)計(jì)無障礙（擴(kuò)散控制）；然而，自由基中間體的高起始屏障和實(shí)驗(yàn)支持表明，純非鏈過程不太可能。
總之，作者開發(fā)了一種溫和、功能性基團(tuán)耐受的脂肪族伯胺直接脫氨基方法。由于這些有利的特性，該方法可作為藥物和天然胺的后期改性，在后一種情況下提供原料化合物的增值衍生物。脫氨基的幾個(gè)獨(dú)特合成優(yōu)勢已被描述，機(jī)械證據(jù)表明，先前未研究的初級(jí)異二氮烯中間體產(chǎn)生自由基，參與鏈HAT過程，不同于其更深入研究的次級(jí)異二氮烯對(duì)應(yīng)物。作者預(yù)計(jì)這種方法將成為有機(jī)合成的一種有用的戰(zhàn)略工具。
DOI：10.1021/jacs.1c09779
