第一作者：李瑞瑞
DOI：https://doi.org/10.1038/s41557-021-00746-7
發(fā)展新型的N-雜環(huán)化合物合成策略是有機(jī)合成中的一個(gè)重要課題。形成大的N-雜環(huán)的擴(kuò)環(huán)方法通常涉及到應(yīng)變氮雜環(huán)與π鍵的環(huán)加成反應(yīng)。然而，在某些情況下，由于難以控制特定π-鍵合成子的區(qū)域選擇性和可及性，這些方案受到了一些限制。
在這里，本文報(bào)道了一種通用的擴(kuò)環(huán)策略的發(fā)展，它包括三元氮雜雜環(huán)和三元環(huán)酮和四元環(huán)酮之間通過協(xié)同雙金屬催化的形式交叉二聚化。這兩個(gè)不同應(yīng)變環(huán)的形式交叉二聚是有效的和可擴(kuò)展的，并且提供了一種直接和廣泛適用的方法來組裝不同的N-雜環(huán)，如3-苯并酮、二氫吡啶酮和尿嘧啶，這些都是許多藥物和生物活性化合物中的通用單元。初步的機(jī)理研究表明，在反應(yīng)過程中，應(yīng)變環(huán)酮的C-C鍵首先被Pd0基團(tuán)裂解。圖1 重要的N-雜環(huán)的例子和本文的反應(yīng)設(shè)計(jì)。圖a：由3-苯并氮卓、吡啶酮和尿嘧啶衍生的天然產(chǎn)品和藥物。圖b：眾所周知的通過應(yīng)變氮雜環(huán)與π鍵的環(huán)加成反應(yīng)合成N-雜環(huán)的擴(kuò)環(huán)策略。圖c：提出了通過兩個(gè)不同應(yīng)變環(huán)的形式交叉二聚化來傳遞更大的N-雜環(huán)的擴(kuò)環(huán)策略。圖d：本文的研究是通過三元氮雜雜環(huán)與三元或四元環(huán)酮的形式交叉二聚合成N-雜環(huán)。圖a：用本方法得到的交叉二聚產(chǎn)物3aa通過去保護(hù)和隨后的還原可以很容易地轉(zhuǎn)化為NMDA拮抗劑9a。相反，8a和9a以前的產(chǎn)率分別為29%和3.6%。圖b：(R)-SKF 38393的關(guān)鍵中間體(R)-9b的合成：通過1R和2L的交叉二聚，以及隨后的去保護(hù)和還原反應(yīng)進(jìn)行合成，而(R)-9b以前是以18%的產(chǎn)率分七步得到的。圖c：通過1R和2L的交叉二聚和去保護(hù)來正式合成上市藥物伊夫拉定，在本文中以49%的總收率提供關(guān)鍵部分8C。而8C以前是以39%的產(chǎn)率分五步合成的。圖d：用該方法合成了H3受體拮抗劑GSK189254的關(guān)鍵中間體8D。在此之前，8d是通過線性四步反應(yīng)合成的。圖b：氮雜環(huán)丁烷四元配合物[Pd]-1a的C-N鍵斷裂合成過程。圖c：苯環(huán)丁烯酮2a經(jīng)C-C裂解制備五元環(huán)[Pd]-2a的過程。圖d：[Pd]-1a和苯環(huán)丁烯酮2a的化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)過程。圖e：[Pd]-2a和氮雜環(huán)丙啶1a的化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)過程。圖f：在MAD(0.5?當(dāng)量)存在下，以10?mol%[Pd]-2a為催化劑，和L1(10?mol%)在60?°C的CH3CN中進(jìn)行1a和2a的反應(yīng)。圖g：室溫下不含路易斯酸的[Pd]-2a和氮雜環(huán)丙啶1a的化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)。
圖4 DFT計(jì)算。
計(jì)算了1a與2a的形式交叉二聚反應(yīng)中兩條可能路徑(路徑A：青線；路徑B：灰線)的自由能分布。
綜上所述，本文描述了一種綜合實(shí)用且有趣的擴(kuò)環(huán)策略，該策略通過將應(yīng)變釋放驅(qū)動(dòng)的氧化C-C鍵斷裂和C-N鍵斷裂纏繞在一起，可以將兩個(gè)不同的應(yīng)變環(huán)交叉二聚化，從而為以立體專一性的方式合成N-雜環(huán)開辟了一個(gè)實(shí)質(zhì)性的化學(xué)空間。協(xié)同雙金屬催化劑的使用是轉(zhuǎn)化成功的關(guān)鍵，其中Lewis酸起到了關(guān)鍵作用，促進(jìn)了羰基單元上陰離子酰胺基團(tuán)的C-C鍵斷裂和親核加成。該方法使得3-苯并氮雜環(huán)酮、二氫吡啶酮和尿嘧啶的模塊化和強(qiáng)健合成成為可能，這些都是許多藥物和生物活性化合物中的通用單元。這個(gè)過程揭示了一個(gè)一般的N-雜環(huán)合成策略，包括三元氮雜雜環(huán)和三元和四元環(huán)酮之間的形式交叉二聚化。通過過渡金屬催化的兩種不同環(huán)狀化合物的形式交叉二聚反應(yīng)，這種擴(kuò)環(huán)方法有望為復(fù)雜分子的合成開辟新的逆向合成途徑。
