導(dǎo)語(yǔ)
氫化苯并環(huán)醚作為眾多生物學(xué)上重要的天然產(chǎn)物和合成化合物的結(jié)構(gòu)核心，引起了許多化學(xué)家的興趣。近日，云南大學(xué)金毅課題組報(bào)道了通過(guò)單線態(tài)氧介導(dǎo)的開(kāi)環(huán)、閉環(huán)對(duì)環(huán)醚的雙C(sp3)?H官能化反應(yīng)（圖1)。 通過(guò)光氧化單線態(tài)氧介導(dǎo)的開(kāi)環(huán)、閉環(huán)對(duì)飽和環(huán)醚進(jìn)行無(wú)金屬雙 C(sp3)-H 鍵官能化，提供了一種生成氫化苯并呋喃、吡喃、1.4-二氧六環(huán)的方法。機(jī)理研究證實(shí)，開(kāi)環(huán)中間體可通過(guò)單線態(tài)氧介導(dǎo)的 C(sp3)-H 活化有效生成，并與醛和活化的亞甲基化合物有效反應(yīng)，形成一系列具有高非對(duì)映選擇性（高達(dá)dr>95:5）的產(chǎn)物）。這項(xiàng)研究是醚的 α,β-雙C(sp3)-H鍵功能化的一個(gè)罕見(jiàn)例子。相關(guān)成果于發(fā)表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03008）。
金毅研究員/教授課題組簡(jiǎn)介 金毅，云南大學(xué)研究員/教授，博士生導(dǎo)師，云南省中青年學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人。在國(guó)際核心學(xué)術(shù)期刊ACS Catalysis、European Journal of Medicinal Chemistry、Organic Letters等發(fā)表原創(chuàng)性論文50余篇，申請(qǐng)專利20余項(xiàng)，實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓3項(xiàng)。研究領(lǐng)域和興趣：發(fā)展有機(jī)合成新反應(yīng)、新催化體系；設(shè)計(jì)合成得到結(jié)構(gòu)多樣性的類天然產(chǎn)物并應(yīng)用于創(chuàng)新藥物篩選獲得先導(dǎo)藥物分子。
前沿科研成果 單線態(tài)氧介導(dǎo)開(kāi)環(huán)、閉環(huán)對(duì)環(huán)醚的雙C(sp3)?H官能化反應(yīng) 氫化苯并環(huán)醚基本骨架是一類重要的藥物結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于生物活性分子當(dāng)中，具有抗癌、抗凝血、抗菌消炎等多種治療應(yīng)用價(jià)值。盡管許多采用過(guò)渡金屬催化反應(yīng)的催化體系已被開(kāi)發(fā)用于合成此類結(jié)構(gòu)，例如使用鈀、銅 、鎳或銠等，但不含金屬去活化惰性的α,β-C(sp3)-H鍵是很具有挑戰(zhàn)性的。如果能通過(guò)發(fā)展新的策略從容易獲得且廉價(jià)的環(huán)醚直接獲得氫化苯并環(huán)醚，將具有重要的意義和價(jià)值。 幾種轉(zhuǎn)化四氫呋喃普遍存在的C(sp3)-H鍵的方法，包括氧化交叉脫氫偶聯(lián) (CDC)、α-C(sp3)-H 胺化和氧化已被開(kāi)發(fā)用于構(gòu)建C-C或C-X鍵。這些研究中的絕大多數(shù)都集中在單個(gè)C(sp3)-H鍵的功能化上。然而，醚的α,β-雙 C(sp3)-H鍵官能化的報(bào)道很少（圖1，a）。2015年報(bào)道了金屬催化的環(huán)醚串聯(lián)氧化脫氫、Povarov反應(yīng)以獲得雙官能化環(huán)加合物（圖1，b）。值得注意的是，最近涉及鍵裂解、片段修飾和重新組裝的策略提供了一種構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣化分子的有效方法，實(shí)現(xiàn)了多個(gè)化學(xué)鍵的功能化。在此，作者提出了一種不含金屬的光氧化還原催化開(kāi)環(huán)、閉環(huán)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)環(huán)醚的雙官能化反應(yīng)（圖1，c）。 圖1. (來(lái)源：Org. Lett.) 在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者研究了醛2與THF和丙二腈 (3a) 的范圍（圖2）。正如預(yù)期的那樣，THF的 α,β-雙官能化可以耐受各種帶有給電子或吸電子取代基的取代芳醛，例如甲基、氟、氯、溴、硝基、腈、三氟甲基和萘基基團(tuán)，以提供高到極好的相應(yīng)氫化苯并呋喃收率。取代基的位置和數(shù)量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率沒(méi)有顯著影響（例如，4b，p-Me；4c，m-Me；4d，o-Me，產(chǎn)率分別為85%、90%和88%）。此外，使用烷基醛，例如正丁醛（4x, 65%) 和環(huán)己基甲醛（4y, 67%) 作為底物，多米諾反應(yīng)產(chǎn)生了同樣令人滿意的結(jié)果。值得注意的是，所有芳醛底物都產(chǎn)生了具有高立體選擇性的所需產(chǎn)物（圖2，4a-4u，≥95:5 dr）。相比之下，烷基醛底物顯示出較差的立體選擇性（圖2、4x、5:2 dr；4y、2:1 dr）。2-甲基四氫呋喃的雙官能化以高產(chǎn)率（4z，80%）選擇性地在C2和C3位置完成。為了驗(yàn)證氫苯并呋喃的相對(duì)構(gòu)型，選擇4d、4o和4r作為代表性化合物并通過(guò)X射線晶體學(xué)表征。 圖2. （圖片來(lái)源：Org. Lett.） α,β-雙功能程序也適用于其他環(huán)醚，例如四氫吡喃（THP)、1,4-二氧六環(huán)、氧雜環(huán)庚烷（圖3）。在上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，具有各種取代基（如氯、氟、甲基、甲氧基、硝基或腈基）的芳基醛很好地反應(yīng)，以中等至高產(chǎn)率得到具有環(huán)醚骨架的氫化苯并吡喃和氫化苯并環(huán)醚底物，高立體選擇性（≥95:5 dr）。在檢測(cè)的芳基醛中，3-乙炔基-苯甲醛與四氫吡喃反應(yīng)生成相應(yīng)的氫化苯并吡喃，產(chǎn)率最高（5g，89%）。取代基的電子效應(yīng)沒(méi)有明顯差異。一種芳族雜環(huán)醛也進(jìn)行了該反應(yīng)，并以中等產(chǎn)率和良好的立體選擇性（5k，73％，> 95：5 dr）獲得了所需的氫苯并吡喃。七元環(huán)醚的產(chǎn)物產(chǎn)率較低（5l，26%），但立體選擇性仍然很高（>95:5 dr）。此外，2-氰基乙酸乙酯代替丙二腈底物，也以中等產(chǎn)率和立體選擇性得到相應(yīng)的氫化苯并吡喃和氫化苯環(huán)醚。此外，脂肪醛底物顯示出較差的立體選擇性（圖3：5s 和 5t，2:1 dr）。 圖3. （圖片來(lái)源：Org. Lett） 作者為了闡明通過(guò)光氧化單線態(tài)氧介導(dǎo)的對(duì)飽和環(huán)醚進(jìn)行α,β-雙C(sp3)-H官能化的反應(yīng)機(jī)理，進(jìn)行了各種控制實(shí)驗(yàn)。基于實(shí)驗(yàn)，作者提出了一個(gè)合理的反應(yīng)機(jī)理（圖4）。單線態(tài) O2(1Δg) 在藍(lán)光 LED 的照射下對(duì)環(huán)醚 α-C-H 鍵進(jìn)行過(guò)氧化反應(yīng)，生成環(huán)醚過(guò)氧化物（Int. 1，例如，THF-OOH）。第二步是將氫過(guò)氧化物-OOH 基團(tuán)轉(zhuǎn)化為-OH基團(tuán)。Elliott等人報(bào)道了一個(gè)將-OOH轉(zhuǎn)化為-OH的堿的例子。-OOH 基團(tuán)是比-OH基團(tuán)更弱的p-供體，并保護(hù)半縮醛環(huán)免于開(kāi)環(huán)。然后，形成羥基醛（Int. 2'）并與丙二腈（3a）縮合得到Int. 3；隨后，在Int. 3失去一個(gè)質(zhì)子產(chǎn)生碳負(fù)離子Int. 10或Int. 11，然后Int. 10與邁克爾受體（Int. 9）反應(yīng)，由3a和2a原位形成，以及立體電子有利的6-exo-dig和5-exo-trig環(huán)化的串聯(lián)序列（Int. 12 → Int. 14 → Int. 15）產(chǎn)生Int.15。最后，分子內(nèi)縮合得到所需產(chǎn)物。 由于空間構(gòu)象的位阻，兩個(gè)差向異構(gòu)體（Int. 12和Int. 13）可能出現(xiàn)在中間過(guò)渡態(tài)的立體中心。對(duì)于剛性芳基，可以獲得優(yōu)異的非對(duì)映選擇性，但對(duì)柔性烷基的選擇性較低。邁克爾加了 Int. 3與丙二腈（3a）提供加合物Int. 4。然后，在氧氣氛圍生成氰醇Int. 5, 接著消除氰化氫和甲酰氰（Int. 4 → Int. 5 → Int. 6 → Int. 3）再生二腈烯烴Int. 3a后，通過(guò)氰化物加成Micael得到三腈醇中間體Int. 8。 圖4. (圖片來(lái)源：Org. Lett.) 為了測(cè)試環(huán)醚的這種雙C(sp3)-H 官能化的穩(wěn)健性，進(jìn)行了克級(jí)實(shí)驗(yàn)。然后在一系列衍生化中探索了氫苯并呋喃4a的合成多功能性（圖5）。 圖5. （來(lái)源：Org. Lett.） 以上研究成果以“Dual C(sp3)?H Functionalization of Cyclic Ethers via Singlet Oxygen-Mediated Ring-Opening/Ring-Closing”為題發(fā)表在Org. Lett.，主要由博士生袁旭完成，該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助的幫助。云南大學(xué)金毅教授、邵志會(huì)教授和程曉紅教授以及浙江工業(yè)大學(xué)占扎軍教授為通訊作者（論文作者Xianglin Yu、Kun He、Ruihan Zhang、Weilie Xiao、Jun Lin）。
