腈類化合物是有機合成的重要砌塊。用分子氫催化還原腈類與相應胺是制備胺類化合物的主要方法之一。關于腈加氫反應中的均相催化作用，4d和5d金屬配合物已成功開發(fā)出來，以獲得初級胺。在過渡金屬催化中，用地球含量豐富的金屬取代貴金屬自新千年以來一直是化學家的核心課題。實際上，Milstein, Beller, Garcia小組等人的最新進展，揭示了這種轉(zhuǎn)變的可能性。到目前為止，鐵，鈷和錳等賤金屬在腈類的同類氫化中找到了它們的優(yōu)點。盡管取得了重大成就，但在更溫和、更便宜的催化系統(tǒng)下，仍需要新的催化劑來實現(xiàn)更多類型的轉(zhuǎn)化。
氰基部分的還原是一個循序漸進的過程(Scheme 1)，C≡N由于有一個三重鍵的高鍵階，轉(zhuǎn)化為亞胺中間體(B)被認為是具有挑戰(zhàn)性的步驟。這種亞胺中間體是一種優(yōu)良的親電試劑，可以進行其他化學轉(zhuǎn)化，但容易被氫分子進一步還原。一級亞胺與胺產(chǎn)物縮合，得到相應的次級Schiff堿中間體D，再經(jīng)過氫化反應形成二級胺產(chǎn)物。與上述講述過程不同，如果另一個親核試劑攻擊初級亞胺B，Mannich產(chǎn)物F將原位生成。這中間體的氫化會導致異偶合形成產(chǎn)物G。
吲哚核心的官能團化已經(jīng)成為一種生成生物分子更方便的替代方案。因此吲哚的直接C3烷基化引起了化學家的注意。通常，這一過程涉及吲哚親核加成到酮或醛中，然后用硅烷、氫化鋁鋰或分子氫還原產(chǎn)生的中間體。Beller最近報道了在酸條件下與羧酸進行了還原偶聯(lián)，然而，這種化學轉(zhuǎn)化中，腈的應用尚未實現(xiàn)。南方科技大學張緒穆課題組受他們最近在Co/四磷化合物在極性不飽和化合物均相氫化中應用的鼓舞，設想這種催化劑也可以應用于腈化合物的氫化轉(zhuǎn)化。
如圖Scheme 2所示，研究始于未保護的吲哚與腈的氫化烷基化。2-甲基吲哚和氰苯被選擇作為模板底物，用原位形成的鈷催化劑對磷配體的進行評估。使用Co/P4N2復合物Co(II)-L9時，產(chǎn)率提升至98％。接著研究了關鍵反應參數(shù)對這種轉(zhuǎn)變的影響（Table 1）。最佳條件為3mol的％Co(II)-L9，10mol％的KOtBu，30 bar H2，iPrOH作為溶劑，90℃反應24h。
利用優(yōu)化的反應條件，考察了氫化偶聯(lián)反應的反應范圍(Scheme 3)。含有各種各樣取代基的氰苯可以在氫氣下與2-甲基吲哚順利地耦合。相應的3-烷基吲哚被分離出來(3a?3h)。2-呋喃腈也可以用于這種轉(zhuǎn)化(3i)。當使用1H-吲哚時，與氰苯的烷基化也可以進行較高效的反應，而反應只發(fā)生在3位(3h)。在吲哚的苯環(huán)上引入甲基不影響產(chǎn)率（3m）。然而，甲氧基取代的吲哚需要更高的催化劑量和溫度才能得順利的反應(3n)。烷基腈，如MeCN和丁腈也可以用來引入烷基，但是產(chǎn)率遠低于芳基腈，，表明它們在合成化學中的潛力相對較低(3j?3k)。
在上述吲哚烷基化反應中，每種情況下都使用了過量的腈，以保證相對于的高產(chǎn)率。然而，當分析粗反應混合物時，沒有檢測到氰苯物質(zhì)，而是觀察到了芐胺。將腈還原為相應的芐胺在學術界和化學工業(yè)界都具有重要的合成價值。高產(chǎn)率苯胺的形成激發(fā)了對均相氫化等轉(zhuǎn)化的探索。如Scheme 4所示，在一個類似還原烷基化的條件的反應下，腈在1mol%的催化劑量下進展順利氫化。在烷基化反應中，腈類化合物與分子氫反應被還原，得到了相應的苯胺。含有供電子基團的底物反應產(chǎn)率中等 (4d, 4g, 4h, and 4j),。而其他氰苯的收率則令人滿意。此外，還測試了烷基腈的氫化，但是沒有任何轉(zhuǎn)化。
為了探究反應途徑，進行了同位素標記實驗。在異丙醇-d8的標準條件下與正常氫氣進行烷基化反應時，沒有觀察到氘化產(chǎn)物(Scheme 5a)。產(chǎn)物中的氫原子不來自質(zhì)子溶劑，在加氫過程中也沒有發(fā)生H-D擾亂。相比之下，當在異丙醇中與氘氣體進行該反應時，發(fā)現(xiàn)了一個具有高氘豐度的氘化亞甲基(Scheme 5b)。
除此之外，作者通過進行了一系列的對照實驗來進行了進一步的研究。如果使用3-甲基吲哚而不是2-甲基吲哚，即使在更優(yōu)化的條件下也沒有觀察到烷基化產(chǎn)物，只觀察到氫化產(chǎn)物芐胺 (Scheme 6a)。C3位置上的甲基顯著降低了吲哚在這種化學轉(zhuǎn)化中的反應性。同樣，如果應用1,2-二甲基吲哚，也沒有發(fā)現(xiàn)烷基化產(chǎn)物，這似乎表明了游離N-H部分的重要性 (Scheme 6b)。此外，當使用芐胺代替苯腈時，沒有觀察到烷基化的吲哚，說明在反應條件下沒有發(fā)生苯胺的脫氫(Scheme 6c)。
通常，在酸性條件下，醛和酮很容易實現(xiàn)吲哚的還原烷基化(Scheme 7, top pathway)。由此產(chǎn)生的中間體I很容易通過E1機制被消除。由此產(chǎn)生的共軛亞胺是高度反應性的，因此很容易被氫化物還原。在本研究中，氫化烷基化是在基本條件下進行的 (Scheme 7, bottom pathway)。耦合中間體l即將通過E1cB機制消除雜原子。由此得到的共軛亞胺N被認為是被鈷氫氫化的，形成吲哚產(chǎn)物。
總之，作者利用鈷/四磷化配合物催化腈的氫化轉(zhuǎn)化。在加壓氫氣下，腈化合物可以直接氫化生成胺，也可以與N-無保護吲哚氫化偶聯(lián)得到C3烷基化產(chǎn)物。對照實驗和同位素標記實驗揭示了一種涉及吲哚的親核加成和胺的消除的途徑。
https://doi.org/10.1021/acscatal.1c03461
