氟烷基在眾多生物活性分子中普遍存在，因此一直以來(lái)，氟烷基化反應(yīng)的開發(fā)都備受關(guān)注。在過(guò)去，大量方法使用鎳，鈀和銅等過(guò)渡金屬催化劑，通過(guò)交叉偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)芳烴的氟烷基化，但這種方法在可用的底物(鹵代芳烴&氟烷基硅烷)范圍上存在較大限制，具有局限性。 最近，University of Michigan的Melanie S. Sanford教授使用鈀催化劑開發(fā)出一種脫羰基化氟烷基化反應(yīng)。這一方法使用價(jià)格低廉且較為穩(wěn)定的氟烷基羧酸衍生物，在鈀催化劑作用下和親核試劑反應(yīng)來(lái)達(dá)成。
在作者提出的反應(yīng)機(jī)理當(dāng)中，鈀(0)會(huì)氧化加成到氟烷基羧酸衍生物后發(fā)生脫羰基，來(lái)生成中間體II。再通過(guò)和親核試劑的轉(zhuǎn)移金屬化以及還原消除反應(yīng)，最終得到產(chǎn)物。這一機(jī)理中還存在一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，來(lái)自于親核試劑和氟烷基羧酸衍生物之間直接發(fā)生的?；磻?yīng)。
作者首先對(duì)親核試劑進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)二苯基鋅活性最高，最容易發(fā)生?；狈磻?yīng)。因此作者選擇活性較低的硼酸和硼酸酯作為親核試劑來(lái)避免副反應(yīng)。
作者使用三氟乙酸酐(TFAAn)在THF中與鈀催化劑和SPhos來(lái)反應(yīng)，并使用19F NMR來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。在25度溫度下加熱4小時(shí)后，生成了氧化加成產(chǎn)物I-COCF3，并未得到脫羰基化產(chǎn)物II-CF3。這一產(chǎn)物需要在90度的加熱條件下才能產(chǎn)生。
作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用二氟乙酸酐時(shí)，氧化加成產(chǎn)物I-COCHF2依舊能夠快速產(chǎn)生，重要的是，脫羰基化產(chǎn)物II-CHF2也能夠在無(wú)需加熱條件下產(chǎn)生。
II-CHF2被分離并通過(guò)單晶X射線衍射來(lái)確定結(jié)構(gòu)。作者發(fā)現(xiàn)在II-CHF2當(dāng)中，H29和O3原子之間的距離僅有2.39?，可能存在有氫鍵相互作用力，從而促進(jìn)脫羰基化。
作者隨后進(jìn)行了DFT計(jì)算，對(duì)比了三氟乙酸酐和二氟乙酸酐在脫羰基化反應(yīng)中的區(qū)別。計(jì)算結(jié)果顯示了在二氟乙酸酐中存在的氫鍵相互作用。同時(shí)，兩者在脫羰基化過(guò)程中的能量差異，也證明了使用二氟乙酸酐較容易發(fā)生氧化加成和脫羰基化反應(yīng)。
作者測(cè)試了幾種苯硼酸和硼酸酯在轉(zhuǎn)移金屬化中的效率，發(fā)現(xiàn)僅苯硼酸能夠有效反應(yīng)，而苯硼酸酯則沒(méi)有發(fā)生反應(yīng)，作者認(rèn)為這是由于在II-CHF2上的二氟乙酸根在轉(zhuǎn)移金屬化中具有較低反應(yīng)性而導(dǎo)致的。
作者通過(guò)使用四甲基氟化銨將II-CHF2上的二氟乙酸根換成氟離子，從而提高了轉(zhuǎn)移金屬化的反應(yīng)活性。產(chǎn)生的中間體II-F能夠和苯硼酸酯反應(yīng)，來(lái)生成氟烷基化的產(chǎn)物。
基于上述種種結(jié)果，作者試圖將此方法發(fā)展成為催化反應(yīng)。作者使用活性更高的二氟乙酰氟和硼酸酯通過(guò)鈀催化劑進(jìn)行反應(yīng)，在130度加熱條件下，以極高產(chǎn)率得到了氟烷基化產(chǎn)物。
最后，作者展示了反應(yīng)的底物適用范圍。這一方法通過(guò)鈀催化劑氧化加成后的脫羰基化來(lái)形成Pd-F中間體，通過(guò)和硼酸酯反應(yīng)來(lái)得到產(chǎn)物。文中通過(guò)各種對(duì)照實(shí)驗(yàn)和X射線衍射，DFT計(jì)算等方式進(jìn)行了對(duì)鈀催化的細(xì)致研究，是一篇較為全面的文獻(xiàn)。
圖片來(lái)源：J. Am. Chem.Soc.
參考文獻(xiàn)：Decarbonylative Fluoroalkylation at Palladium(II): From Fundamental Organometallic Studies to Catalysis
原文作者：Naish Lalloo, Christian A. Malapit,S. Maryamdokht Taimoory, Conor E. Brigham, and Melanie S. Sanford*
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c08551
