——內(nèi)容概述——
2021年初，GSK和Arvinas公司通過高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了能夠抑制c-Myc及其功能的小分子化合物（GoDesign 3月份有對(duì)其進(jìn)行推送），今年的10月份GSK公司通過細(xì)胞中蛋白水平的表型變化對(duì)其進(jìn)一步的優(yōu)化改造。得到效果較好的化合物17d，其在降低細(xì)胞內(nèi)c-Myc表達(dá)水平的pEC50=7.1，又通過結(jié)構(gòu)改造提高其成藥性，得到化合物20和21。成果發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上“Cell-Based Drug Discovery: Identification and Optimization of Small Molecules that Reduce c?MYC Protein Levels in Cells”。
——優(yōu)化策略——
篩選的方法是之前使用過的策略，基于抗體的HTRF來(lái)檢測(cè)內(nèi)源c-Myc蛋白的表達(dá)水平。從之前兩百萬(wàn)個(gè)化合物庫(kù)中篩選到的hit 1出發(fā)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造。（圖一）
對(duì)hit 1的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，確認(rèn)核心骨架為“苯并咪唑——吡啶”這樣一個(gè)骨架結(jié)構(gòu)。對(duì)三個(gè)芳香環(huán)分別進(jìn)行官能團(tuán)衍生構(gòu)建。（圖二）
經(jīng)過不同位點(diǎn)的化合物修飾，設(shè)計(jì)優(yōu)化和活性測(cè)試，得到藥效團(tuán)模型。三個(gè)紅色的氫鍵受體是維持細(xì)胞活性的基礎(chǔ)；反式的二乙基胺能夠有效地提高細(xì)胞活性；R5位可能面向結(jié)合位點(diǎn)的溶劑面；R4和R7可能占據(jù)于較小的口袋之中。（圖三）
最終篩選到活性較好的化合物17d在細(xì)胞內(nèi)降解c-Myc的pEC50=7.1，基于17d對(duì)其成藥性（包括PK， PFI和可旋轉(zhuǎn)單鍵數(shù)）進(jìn)行優(yōu)化得到了化合物20和21。（圖四）
文章最后從在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上表征了化合物17d，可以明顯地抑制小鼠模型上腫瘤的生長(zhǎng)。
圖五：17d的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)
——總結(jié)——
GSK公司基于之前的工作，篩選到了細(xì)胞表型降低c-Myc表達(dá)量的效果更好的化合物，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到化合物17d其pEC50=7.1，且能夠抑制小鼠模型中腫瘤的生長(zhǎng)。但是沒有對(duì)其標(biāo)靶位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，只是基于降解c-Myc的表型進(jìn)行的篩選和優(yōu)化。
參考文獻(xiàn)：
Medina, J. R. et al. Cell-Based Drug Discovery: Identification and Optimization of Small Molecules that Reduce c-MYC Protein Levels in Cells, J. Med. Chem. , (2021). https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01416
