前言 環(huán)丙烷是最小的環(huán)狀化合物，具有獨特的結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)，廣泛用于小分子藥物的設(shè)計，2016年美國圣約翰大學(xué)藥學(xué)院Tanaji T. Talele教授在JMC上發(fā)表綜述，總結(jié)了環(huán)丙烷在藥物中的應(yīng)用情況。 環(huán)丙烷介紹 環(huán)丙烷于1882年首次被合成，是一種無色、易燃、有甜味的氣體，具有麻醉作用。環(huán)丙烷分子結(jié)構(gòu)中C原子均為sp3雜化成鍵，但四個雜化軌道并不等性，兩個外指軌道s特征較多，兩個環(huán)內(nèi)軌道p特征較多，即C-C鍵具有更多的p成分，而C-H鍵具有更多的s成分，因此，其化學(xué)反應(yīng)活性與C=C非常類似。
圖1 環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)特征
相比于乙烷，環(huán)丙烷中的C-H鍵更短、更強，其鍵能為106 kcal/mol，乙烷中C-H鍵能為101 kcal/mol，因此，環(huán)丙基代謝穩(wěn)定性比甲基強，因為環(huán)丙基環(huán)比甲基更難失去質(zhì)子，這是氧化代謝的必須過程。由于分子中三個C原子在同一平面上，C-H被迫以重疊構(gòu)象存在，因此，低親脂性的環(huán)丙基是疏水性苯環(huán)的良好生物電子等排體。此外，環(huán)丙烷中C-C鍵角為60°，與正常脂肪鏈中C-C鍵角109°相差49°，產(chǎn)生了角張力；C-H鍵的重疊構(gòu)象產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)張力，因此環(huán)丙烷是一種具有高度張力的三元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其張力能為27.5 kcal/mol，環(huán)丙烷也能作為π電子供體。
環(huán)丙烷在藥物設(shè)計中的應(yīng)用
在分子中引入單取代環(huán)丙烷、稠環(huán)環(huán)丙烷、螺環(huán)環(huán)丙烷、1,2-二取代和1,2,3-三取代手性環(huán)丙烷骨架能夠明顯提高化合物的成藥性。包括了增加生物活性、受體類型選擇性、生物利用度、半衰期、肝微粒體穩(wěn)定性、腦滲透性、靶蛋白結(jié)合位點適應(yīng)性、水溶性、有利結(jié)合熵和減少分子親酯性、代謝敏感性、脫靶效應(yīng)、熵罰結(jié)合因子等。例如，環(huán)丙基(CLogP~1.2)取代異丙基(CLogP~1.5) 和苯基(CLogP~2.0)能夠減少分子親酯性；N-甲基取代變?yōu)镹-環(huán)丙基取代能夠增加CPY450穩(wěn)定性；在甘氨酸酰胺鍵的α-C上引入環(huán)丙基化能夠避免酰胺鍵水解；用螺環(huán)丙烷取代代謝不穩(wěn)定的芐基C原子增加代謝穩(wěn)定性；將能夠發(fā)生E/Z異構(gòu)化的非環(huán)狀烯烴替換為環(huán)丙烷環(huán)可以穩(wěn)定幾何異構(gòu)體；將α,β不飽和羰基化合物的雙鍵替換為環(huán)丙烷得到環(huán)丙基羰基化合物可以消除反應(yīng)性Michael受體；在芐基C上引入環(huán)丙基調(diào)控分子中芐胺部分的pKa，以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的滲透性；1,2-二取代或1,2,3-三取代環(huán)丙基環(huán)可以作為手性骨架，以獲得有利于結(jié)合靶蛋白的分子構(gòu)象；螺環(huán)丙基是偕二甲基、偕二氟基和亞甲基的生物電子等排體；引入環(huán)丙烷環(huán)進行構(gòu)象限制可獲得具有生物活性的分子構(gòu)象。
圖2 藥物中的環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)片段
2019年，全球藥品銷售TOP200中有9款藥物含有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，目前FDA批準上市的含有環(huán)丙烷的藥物分子超過60個，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、心血管藥物、抗糖藥、自身免疫及抗炎藥、抗癌藥、抗病毒藥、抗菌藥以及呼吸系統(tǒng)紊亂藥等。因此環(huán)丙烷環(huán)在藥物分子設(shè)計中具有廣泛的應(yīng)用，在藥物中引入環(huán)丙基能夠改變分子的多種性質(zhì)。
1. 引入環(huán)丙基增加生物活性
圖3 Ledipasvir的發(fā)現(xiàn)
丙型肝炎病毒(HepatitisC Virus, HCV)是一種單股正鏈RNA病毒，其編碼蛋白質(zhì)包括結(jié)構(gòu)蛋白核心蛋白、包膜蛋白E1和E2以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NB5A、NS5B。HCV可引起肝炎，慢性化率較高，可進一步發(fā)展為肝硬化和肝癌等一系列肝臟疾病，研究表明，非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A在HCV復(fù)制周期中發(fā)揮著重要作用，因此NS5A蛋白抑制劑是治療HCV感染的重要手段。雷迪帕韋(Ledipasvir)是一種有效的HCV NS5A抑制劑，用于治療丙型肝炎，最初科學(xué)家發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物1具有HCV NS5A抑制活性，HCV基因型1a(GT1a)和1b(GT1b)復(fù)制子的EC50分別為56 pM和4 pM，蛋白校正GT1a復(fù)制子的EC50為784 nM。基于結(jié)構(gòu)的優(yōu)化中，將化合物1中的吡咯環(huán)4位亞甲基替換為螺環(huán)丙基得到螺環(huán)丙基吡咯烷類化合物雷迪帕韋，GT1a和GT1b的EC50值分別為30 pM和4 pM，蛋白校正GT1a復(fù)制子的EC50為210 nM，GT1b復(fù)制子活性提高近一倍，同時，在健康志愿者和猴子體內(nèi)的PK性質(zhì)更優(yōu)。
圖4 Pitavastatin的發(fā)現(xiàn)
羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成過程的限速酶，能催化底物HMG-CoA生成甲羥戊酸，是體內(nèi)合成膽固醇的限速步驟，HMG-CoA還原酶是調(diào)節(jié)血脂藥物的重要靶點。匹伐他汀(Pitavastatin)是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，2009年獲得FDA批準用于治療高膽固醇血癥，Suzuki等最初為了獲得相比于當(dāng)時的普伐他汀，西伐他汀，阿托伐他汀等藥物更高活性的他汀類藥物，在構(gòu)效關(guān)系研究過程中發(fā)現(xiàn)化合物2具有一定的HMG-Co A還原酶抑制活性，IC50為19 nM，為了提高活性，用代謝穩(wěn)定性更高的環(huán)丙基取代異丙基獲得了匹伐他汀，IC50為4.1 nM，活性提高了大約5倍，同時減少CYP3A4介導(dǎo)的代謝，相比于其他他汀類藥物，匹伐他汀具有更高的生物利用度和更長的作用持續(xù)時間。
2. 引入環(huán)丙基提高化合物水溶性
圖5 引入環(huán)丙基提高分子水溶性
Polo樣蛋白激酶(Polo-like kinase, PLK)是一類進化上高度保守的的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，人體內(nèi)的PLK家族成員有PLK1、PLK2、PLK3和PLK4四種亞型, 參與細胞周期的調(diào)控，PLK4高度表達于分裂活躍的組織和細胞中，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有密切關(guān)系。化合物3具有明顯的PLK4抑制活性及抗腫瘤活性，但PK性質(zhì)較差，研究發(fā)現(xiàn)，由于在體內(nèi)分子中乙烯片段的高活性的E-構(gòu)象可能異構(gòu)化為低活性的Z-構(gòu)象，因此分子構(gòu)象不穩(wěn)定。于是研究人員引入乙烯基電子等排體環(huán)丙基獲得具有手性環(huán)丙基的化合物4，穩(wěn)定了高活性構(gòu)象，活性得到提高，同時由于分子sp3性質(zhì)的增加進而提高了分子水溶性，PK性質(zhì)也得到極大改善。
圖6 Ulimorelin的發(fā)現(xiàn)
Ghrelin是一種由28個氨基酸組成的多肽，是生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，具有促進生長激素分泌、增進食欲、維持能量代謝正平衡, 調(diào)節(jié)心血管和免疫系統(tǒng)功能等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，Ghrelin及其受體相互作用參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。Ulimorelin是一種人Ghrelin(GRLN)受體激動劑，目前處于術(shù)后腸梗阻治療的III期臨床試驗。最初通過高通量篩選獲得大環(huán)類先導(dǎo)化合物5，在構(gòu)效關(guān)系研究過程中，研究人員引入環(huán)丙基替換仲丁基獲得了Ulimorelin，由于環(huán)丙基的給電子效應(yīng)增加了鄰位二級胺的堿性，以至于苯氧基的O和二級胺的NH產(chǎn)生了強烈的分子內(nèi)氫鍵，增加了分子的剛性，降低了脂溶性，提高了分子水溶性。
3. 引入環(huán)丙基提高化學(xué)穩(wěn)定性
圖7 Zosuquidar的發(fā)現(xiàn)
P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是一種位于細胞膜上保護細胞免受外來有害分子入侵的分子泵，廣泛分布于腸、肝、腎、腦、睪丸、胎盤和眼睛等有分泌功能和排泄功能的上皮細胞膜上，可保護正常細胞及組織免受毒性物質(zhì)的損害。多藥耐藥是腫瘤細胞免受藥物攻擊最重要的防御機制，P-gp在具有耐藥表型的腫瘤細胞中過度表達，是某些表達P-gp的腫瘤細胞耐藥治療的靶點。化合物MS-073是開發(fā)用于治療多藥耐藥癌癥的化合物，由于分子中N-二苯并芴基部分在酸性條件下不穩(wěn)定(t1/2 ～15 min , pH 2, 37°C)，口服生物利用度差，因此，科學(xué)家在結(jié)構(gòu)優(yōu)化的過程中引入偕二氟取代的環(huán)丙基取代亞甲基，得到了酸性穩(wěn)定的Zosuquidar(t1/2 > 72 h, pH 2, 37°C)，是一種P-gp抑制劑，目前處于III期臨床，用于治療耐藥腫瘤。
圖8 Cabozantinib的發(fā)現(xiàn)
卡博替尼(Cabozantinib)是一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠靶向MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等9個靶點，主要用于甲狀腺髓樣癌、腎癌、肝癌等多種實體瘤治療。最初獲得的先導(dǎo)化合物6，由于酰基硫脲化學(xué)的不穩(wěn)定，于是研究人員利用全新的1,1-二酰胺環(huán)丙基替換?；螂宓玫搅丝ú┨婺幔€(wěn)定性大大提高，基于該新型結(jié)構(gòu)片段還發(fā)現(xiàn)許多其他多激酶抑制劑。
4. 引入環(huán)丙基提高代謝穩(wěn)定性
圖9 Nevirapine的發(fā)現(xiàn)
在HIV-1(human immunodeficiency virus type 1) 的復(fù)制周期中，逆轉(zhuǎn)錄酶 (Reversetranscriptase, RT) 和整合酶 (Integrase, IN) 均發(fā)揮著非常重要的作用, 兩者一直是抗HIV藥物研究的熱門靶點。奈韋拉平(Nevirapine)是第一代HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于HIV感染治療。最初發(fā)現(xiàn)化合物7具有一定的抑制活性，但是其N11位的乙基容易發(fā)生氧化脫乙基化代謝，代謝不穩(wěn)定，于是研究人員引入環(huán)丙基替換乙基得到代謝更穩(wěn)定的奈韋拉平。
圖10 Clopidogrel和Prasugrel的代謝
P2Y12受體是一種七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，與ADP結(jié)合后，與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶活化和血管擴張劑刺激磷蛋白的磷酸化，從而促進血小板聚集。普拉格雷(Prasugrel)是2009年上市的P2Y12受體競爭性拮抗劑，能有效的控制體內(nèi)的炎癥，減輕動脈血栓形成的危險，顯著減少缺血事件的發(fā)生率。氯吡格雷(Clopidogrel)在體內(nèi)主要通過CYP450酶系將分子內(nèi)的甲酯水解為無活性的羧酸代謝物，同時通過CYP450酶系代謝為活性產(chǎn)物不可逆地抑制血小板上的P2Y12受體。為了減少無活性代謝物的產(chǎn)生，利用環(huán)丙基取代甲氧基，并進一步優(yōu)化得到普拉格雷，代謝穩(wěn)定性更好，在體內(nèi)只有唯一的生成活性代謝物途徑，因此療效更好。
5. 引入環(huán)丙基降低分子親脂性
圖11 引入環(huán)丙基降低分子親脂性
淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶(Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, Lck)是一種在T細胞和自然殺傷細胞中表達的Src家族細胞質(zhì)酪氨酸激酶，在T細胞活化中, Lck的激活是一個必需步驟, 故選擇性抑制Lck可以產(chǎn)生免疫抑制作用。化合物8是研究人員發(fā)現(xiàn)的Lck抑制劑，其IC50為0.89 μM，構(gòu)效關(guān)系研究表明，當(dāng)苯環(huán)替換為環(huán)丙基時，活性增加，親脂性降低。
圖12 AT9283的發(fā)現(xiàn)
Aurora激酶是一類進化高度保守的絲/蘇氨酸激酶，包括Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C三種亞型，參與細胞周期的調(diào)控。在多種實體瘤中發(fā)現(xiàn)Aurora激酶過表達，高表達的Aurora激酶導(dǎo)致異常的有絲分裂，引起基因的不穩(wěn)定性，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是抗腫瘤靶點之一。化合物10是Aurora-A和Aurora-B激酶抑制劑，但分子親脂性較高，為了降低親脂性，研究人員利用環(huán)丙基替換環(huán)己基得到化合物AT9283，基于酶和細胞的活性均有提高，親脂性降低，水溶性增加，該化合物目前處于2期臨床試驗。
圖13 Trametinib的發(fā)現(xiàn)
絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)屬于一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，在MAPK家族中，細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(RAF/MEK/ERK)信號通路是最重要的信號通路，該信號通路在所有真核細胞中高度保守，參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。絲裂原/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Mitogen/extracellularsignal-regulated kinases, MEK)是一類參與MAPK信號傳導(dǎo)的激酶，目前有7種MEK酶，其中MEK1和2密切相關(guān)，參與RAS/RAF/MEK/ERK的信號傳導(dǎo)反應(yīng)，激活ERK1/2，催化其下游轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)控蛋白磷酸化，MEK抑制劑通過抑制MEK磷酸化，抑制MAPK通路的過渡激活，產(chǎn)生抗腫瘤活性。曲美替尼(Trametinib)是一種MEK 1/2可逆抑制劑，最初通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)化合物11具有中等的MEK抑制活性，但是化合物11的親酯性極高，不利于進一步的開發(fā)，為了降低親酯性和提高活性，將N3位苯基替換為環(huán)丙基，并將對氯苯胺替換為MEK抑制劑的常用藥效團2-氟-4-碘苯胺，并在N1苯環(huán)上引入極性的乙酰胺基，最終獲得了曲美替尼，分子親酯性大大降低，且在腎腺癌ACHN細胞和大腸腺癌HT-29細胞的活性大大提高。
6. 引入環(huán)丙基降低毒性
圖14 Montelukast的發(fā)現(xiàn)
白三烯D4(LTD4）是參與哮喘氣道炎癥的最重要介質(zhì)之一，能引起氣道平滑肌的收縮，可作為一種高效、敏感的激發(fā)劑，通過LTD4受體發(fā)揮作用?；衔颩EK-679是有效的LTD4受體拮抗劑，但是能夠明顯誘導(dǎo)過氧化物酶體活性(Peroxisomal enzyme induction, PEI)，400mg/kg劑量能夠誘導(dǎo)小鼠65%的PEI，導(dǎo)致嚴重的肝功能異常，因此退出市場。為了解決這一問題，研究人員首先以芳烷基取代硫縮醛，并在在羧酸β-C上引入環(huán)丙基得到孟魯司特(Montelukast)，發(fā)現(xiàn)沒有明顯誘導(dǎo)過氧化物酶體活性，且活性提高了。因為過氧化物酶體能夠識別不飽和脂肪酸并發(fā)生β氧化，同樣MEK-679能夠被識別并發(fā)生β氧化，進而誘導(dǎo)過氧化物酶體活性，因此在羧酸β-C上引入環(huán)丙基阻斷了氧化過程，PEI僅為16%，降低了毒性。
圖15 Beclabuvir的發(fā)現(xiàn)
NS5B是丙型肝炎病毒(HCV)NS5B基因編碼的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp), 對HCV的復(fù)制發(fā)揮關(guān)鍵性作用, 哺乳動物沒有類似蛋白，未被HCV感染的細胞不會表達NS5B, 因此NS5B抑制劑在阻斷HCV復(fù)制的同時不會引起其他毒副作用, 是抗HCV藥物研究的重要靶點。Beclabuvir是一種非核苷類NS5B抑制劑，基于對先導(dǎo)化合物12的結(jié)構(gòu)優(yōu)化而得，研究人員引入環(huán)丙基替換化合物12的雙鍵獲得了Beclabuvir，環(huán)丙基的引入保持了分子四環(huán)系統(tǒng)的剛性、環(huán)丙烷與NS5B關(guān)鍵氨基酸發(fā)生相互作用、消除了潛在的Michael受體反應(yīng)活性，降低了其他副作用。目前Beclabuvir的III期臨床試驗已經(jīng)完成。
7. 引入環(huán)丙基提高口服生物利用度
圖16 Olaparib的發(fā)現(xiàn)
乳腺癌易感基因(Breastcancer susceptibility gene, BRCA)是人體內(nèi)重要的抑癌基因，BRCA1和BRCA2基因是抑制惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因，在DNA雙鏈損傷修復(fù)過程發(fā)揮重要作用。如果BRCA1和BRCA2發(fā)生基因突變，將導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，所有類型的同源重組修復(fù)將受損，惡性腫瘤發(fā)生概率增加。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase, PARP)是單鏈DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵分子，在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，PARP抑制劑通過同時阻斷PARP和BRCA1/2的功能，引起合成致死，導(dǎo)致癌細胞死亡。PARP是一類多功能蛋白，PARP-1是其最重要的成員。奧拉帕尼(Olaparib)是FDA批準的第一個用于BRCA突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療的PARP抑制劑。化合物13為先導(dǎo)化合物，PARP1抑制IC50為5 nM，將分子中乙基替換為環(huán)丙基得到奧拉帕尼，活性保持，口服吸收更好(老鼠口服1h后血藥濃度為0.59 vs0.3 μg/mL)，血漿暴露量更高。
圖17 分子引入環(huán)丙基提高口服生物利用度
緩激肽(bradykinin,BK)是一種具有心臟保護作用的九肽分子，通過作用于緩激肽B1受體(Bradykinin 1 receptor, B1R)和緩激肽B2受體(Bradykinin 2 receptor, B2R)激活細胞內(nèi)復(fù)雜的信號通路，參與多種生理過程。緩激肽受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族, B1R與Gαq/11和Gαi蛋白相偶聯(lián)，參與炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持。化合物14是報道的B1R拮抗劑，然而進一步研究發(fā)現(xiàn)二氨基嘧啶骨架容易發(fā)生代謝，理化性質(zhì)和PK性質(zhì)較差，為了克服這個問題，研究人員發(fā)現(xiàn)環(huán)丙氨基酸片段能夠替換容易代謝的二氨基嘧啶片段，于是得到了化合物15，雖然活性有下降，但PK性質(zhì)明顯改善，口服生物利用度明顯提高。研究發(fā)現(xiàn)，其CNS受體結(jié)合率中等，是P-gp蛋白的底物，影響了CNS滲透性，于是進一步優(yōu)化得到化合物16，其PK性質(zhì)更好，CNS受體結(jié)合率中等，B1R親和力明顯提高，口服生物利用度明顯提高，其中環(huán)丙氨基酸替換二氨基嘧啶具有重要的分子設(shè)計參考意義。
8. 引入環(huán)丙基降低血漿清除率
圖18 分子引入環(huán)丙基降低血漿清除率
組織蛋白酶K（Cathepsin K）是主要存在于溶酶體中的半胱氨酸蛋白酶，在破骨細胞中高表達，參與破骨細胞有機質(zhì)降解、骨吸收及骨陷窩形成過程，組織蛋白酶K成為骨質(zhì)疏松治療的新靶點。研究人員最初發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物L(fēng)-873724是有效的、選擇性的CathepsinK抑制劑，選擇性超過其他亞型的800倍以上，但是代謝不穩(wěn)定，不利于進一步開發(fā)。主要的代謝物之一是酰胺鍵的水解產(chǎn)物，為了解決這個問題，在氰基胺的αC上引入環(huán)丙基，并進一步在異丙基上取代F原子，得到Odanacatib，穩(wěn)定性更高，選擇性和活性保持，目前處于治療骨質(zhì)疏松的III期臨床。
9. 引入環(huán)丙基增加CNS暴露量
圖19 Abacavir的發(fā)現(xiàn)
阿卡巴韋(Abacavir)是1998年FDA批準上市的HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，口服后能夠轉(zhuǎn)化為卡巴韋三磷酸發(fā)揮作用，是卡巴韋(Carbovir)的前藥。卡巴韋的體外活性很好，但在小鼠及猴子中的口服生物利用度很低，且CNS暴露量低，為了解決這一問題，研究人員在C6氨基上取代各種基團，最后發(fā)現(xiàn)引入環(huán)丙基時能夠明顯增加口服生物利用度及CNS滲透性，得到了阿卡巴韋。
圖20 引入環(huán)丙基提高CNS暴露量
納洛酮(Naloxone)是一種阿片類受體拮抗劑，主要用于阿片類藥物過量中毒或用于阿片藥成癮的診斷。分子中N17位的烯烴雙鍵被環(huán)丙基替換得到納曲酮(Naltrexone)，與阿片μ受體的Ki為 0.11 nM，阿片κ受體的Ki為0.19 nM，阿片δ阿片受體的Ki 為60 nM。將納曲酮的羰基替換為乙烯基獲得納美芬(Nalmefene)，阿片受體抑制活性與納曲酮相當(dāng),阿片μ受體Ki為0.11 nM、阿片κ受體Ki為0.19 nM、阿片δ受體Ki為60 nM。相比于納洛酮，納曲酮和納洛芬的親脂性提高，CNS分布更廣泛，成藥性更好。
10. 引入環(huán)丙基降低藥物外排
β-淀粉樣蛋白(amyloid-βpeptide, Aβ)是含有39~43個氨基酸的多肽，其前體蛋白通過β分泌酶和γ分泌酶的連續(xù)切割而形成，β淀粉樣前體蛋白裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1, BACE1)是一種β-分泌酶，是Aβ產(chǎn)生過程中的限速酶，主要表達于大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元，研究表明，BACE1水平下調(diào)參與調(diào)控中樞和外周神經(jīng)的損傷或受損神經(jīng)的再生。阿爾茲海默癥(AD)的主要特征為Aβ在細胞外的沉淀、聚積和過度磷酸化的tau蛋白在細胞內(nèi)積聚, 以及整個大腦皮層中淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的累積，抑制BACE1活性可減少Aβ的產(chǎn)生, 是防治AD的靶點。
圖21 引入環(huán)丙基降低藥物外排<
