三氟甲基(CF3)基團(tuán)已成為制藥、農(nóng)用化學(xué)品和先進(jìn)材料中的一個重要基團(tuán)，因?yàn)樗哂幸幌盗邢嚓P(guān)的獨(dú)特性質(zhì)，如滲透性、脂溶性和代謝穩(wěn)定性。到目前為止，已有超過65種含有CF3基團(tuán)的藥物獲得FDA的批準(zhǔn)。在過去的幾十年里，將CF3基團(tuán)引入有機(jī)分子方面取得了重大進(jìn)展。例如，三氟甲基化苯丙酸衍生物已被用作人類過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR)的激發(fā)劑(方案1)。然而，合成β-三氟甲酸衍生物不是一件容易的事。在有限的成果中，Ding和他的同事在2013年報(bào)道了一種銠催化的α或β-三氟甲基丙烯酸的不對稱氫化反應(yīng)來制備它們。2020年，Hong團(tuán)隊(duì)首次建立了CF3-CuIII配合物對未活化烷烴C(SP3)-H三氟甲基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。Studer的研究小組以朗格洛斯試劑為CF3源，實(shí)現(xiàn)了與酸性氟化物的級聯(lián)自由基烯烴?；谆磻?yīng)(方案2，a)。
在眾多的三氟甲基化反應(yīng)中，烯烴的鄰位三氟甲基化是合成三氟甲基化雙官能化烷烴的理想策略。在這一領(lǐng)域中，銅催化在活化各種CF3源生成CF3自由基或CuCF3方面起著至關(guān)重要的作用，傾向于加成C=C雙鍵。那么，自由基或陽離子中間體可以在銅催化的輔助下被親核試劑捕獲(方案2，b)。雖然已經(jīng)開發(fā)了一些烯烴的三氟甲基化反應(yīng)，但還沒有關(guān)于烯烴的羰基化三氟甲基化反應(yīng)直接合成β-三氟甲基羧酸衍生物的報(bào)道。
以一氧化碳為碳源，過渡金屬催化的羰基化反應(yīng)是合成藥物分子、天然產(chǎn)物和聚合物中普遍使用的羰基及其相關(guān)基團(tuán)的最有效的策略之一。在過去的幾十年里，羰基化反應(yīng)取得了巨大的成就，但大多數(shù)都是以貴金屬為基礎(chǔ)的。在最近的銅催化羰基化反應(yīng)研究中，銅催化的羰基化反應(yīng)以其獨(dú)特的性質(zhì)、廉價和低毒而成為一種新的方法。在最近關(guān)于銅催化烯烴羰基化反應(yīng)的研究中，我們發(fā)現(xiàn)活化的銅物種與烯烴形成的烷基銅可以與CO發(fā)生羰基化反應(yīng)。受到這一觀察的啟發(fā)，作者設(shè)想，如果CF3源在銅催化和烯烴的作用下進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移(SET)，生成的關(guān)鍵烷基銅中間體Int-I可以與CO配位得到β-三氟甲基化的?；~，后者進(jìn)一步與親核試劑反應(yīng)生成β-三氟甲基化的羧酸衍生物(方案2，c)。在此，作者報(bào)道了銅催化未活化烯烴的羰基化三氟甲基化反應(yīng)，在溫和的反應(yīng)條件下合成了β-三氟甲基酰胺、酯和酸。值得注意的是，這項(xiàng)工作是第一個關(guān)于羰基化三氟甲基化合成β-三氟甲基羧酸衍生物的例子。
為了研究這種羰基化三氟甲基化反應(yīng)，選擇了4-苯基-1-丁烯1a、苯胺2a和Togni II (-CF3)作為模型底物。如表1所示，以CuCl2為催化劑，1,10-phen為配體，在50 ℃，40 bar CO氣氛下反應(yīng)16h，以51%的收率成功地得到了所需的β-三氟甲基酰胺3a，且具有良好的區(qū)域選擇性(表1，條目1)。在對賤金屬前體的測試中，氯化鐵(II)和氯化鈷(II)顯著降低了1a的轉(zhuǎn)化率(表1，條目2-4)。以三氯化錳為催化劑時，未檢測到所需產(chǎn)物。隨后，研究了不同的雙齒氮配體對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)1,10-phen (L1)是該過程的最佳配體。其他配體包括三齒氮配體(L7)和IMes(L8)在這里的效果較差。當(dāng)使用Umemoto試劑作為CF3來源時，僅檢測到少量產(chǎn)物(表1，條目6)。通過增加Togni II試劑的負(fù)載量觀察到產(chǎn)量的增加(表1，條目7)。有趣的是，作者能夠在60℃獲得更好的產(chǎn)率為3a(表1，條目8)。最后，通過增加烯烴1a的量，產(chǎn)率可以進(jìn)一步提高到72%(表1，條目9)。值得一提的是，該反應(yīng)總體上是選擇性的，優(yōu)化過程中的副產(chǎn)物主要是2-(三氟甲基)苯胺等。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者考察了不同的胺類化合物對這一轉(zhuǎn)化的影響。如表2所示，可以成功地利用含胺給電子基，并以適中的產(chǎn)率(3b-3f)提供所需的產(chǎn)品。此外，含有Br、F和CN等吸電子基團(tuán)的胺表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性，以中等到較好的產(chǎn)率(3g-3i)提供了相應(yīng)的β-三氟甲酰胺。產(chǎn)物3h的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線分析進(jìn)一步確證。受保護(hù)的氨基(3j)、嗎啉(3k)、熒烯(3l)和羥基(3m)也可與反應(yīng)相容，以適中的產(chǎn)率生成所需的產(chǎn)物。在此條件下，雜環(huán)胺轉(zhuǎn)化成功，目標(biāo)產(chǎn)物收率適中至良好(3n-3p)。各種伯胺(3q-3w)、次胺(3cc-3ee)、叔胺(3ff)和氨(3kk)也能有效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的β-三氟甲基酰胺。不同的環(huán)胺(3x-3bb)非常順利地進(jìn)行了這種轉(zhuǎn)化，得到了目標(biāo)產(chǎn)物。重要的是，更具挑戰(zhàn)性的二取代胺也是這里合適的起始原料，以適中的產(chǎn)率提供所需的產(chǎn)品(3gg-3jj)。該羰基化三氟甲基化反應(yīng)中的酰基銅中間體也可被含氧親核試劑捕獲。如表3所示，各種醇有效地反應(yīng)生成相應(yīng)的β-三氟甲酯，產(chǎn)率中等到良好(4a-4e)。苯酚可以以40%的產(chǎn)率加入到產(chǎn)品(4 f)中。然而，在標(biāo)準(zhǔn)條件下測定到硫酚或辛烷-1-硫醇時僅檢測到痕量產(chǎn)品。取而代之的是，可以得到二硫化物，這也可能解釋了結(jié)果。令人高興的是，水還可以作為親核試劑，以較好的產(chǎn)率提供相應(yīng)的β-三氟甲酸(4h)。
隨后，不同鏈長的未活化烯烴在此過程中都能被很好地容忍(表4)。含有各種雜原子(O、S、Si)、噻吩、酯、酰胺和鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)的脂肪族烯烴以中等到良好的產(chǎn)率得到了所需的產(chǎn)物(5f-5o)。然后，作者把注意力轉(zhuǎn)向了更復(fù)雜分子的β-羰基化三氟甲基化。含有雙丙酮果糖和維生素E的底物在該轉(zhuǎn)化中是相容的，不會對反應(yīng)活性產(chǎn)生明顯的影響。然而，α-甲基-4-苯基-1-丁烯提供了低區(qū)域選擇性和非對映異構(gòu)體比的目標(biāo)產(chǎn)物。隨著未活化烯烴的羰基化三氟甲基化反應(yīng)的成功，作者進(jìn)一步研究了乙烯氣體的轉(zhuǎn)化，乙烯氣體是工業(yè)和有機(jī)合成中的重要構(gòu)件。令人興奮的是，當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下用環(huán)戊胺、苯胺或2-環(huán)己烷-1-醇處理乙烯(5bar)時，所需的產(chǎn)品是以中等到良好的產(chǎn)量生產(chǎn)的(表5)。值得一提的是，1-甲氧基-4-乙烯基苯、丙烯酸乙酯和N-乙烯基乙酰胺也在作者的標(biāo)準(zhǔn)條件下與苯胺進(jìn)行了測試，但沒有檢測到所需的產(chǎn)物，這可能是由于相應(yīng)生成的二次碳自由基的反應(yīng)活性降低所致。
為了更深入地了解反應(yīng)的細(xì)節(jié)，以N,N-二烯丙基-4-甲基苯磺酰胺(7a)為偶聯(lián)伙伴，進(jìn)行了自由基捕獲實(shí)驗(yàn)。通過分子內(nèi)自由基加成得到了相應(yīng)的δ-三氟甲基酰胺(7b)，產(chǎn)率為87%，非對映異構(gòu)體比為3:1。這一自由基加成實(shí)驗(yàn)證實(shí)自由基中間體參與了這一過程(方案3，a-i)。此外，在作者的標(biāo)準(zhǔn)條件下對(1-環(huán)丙基乙烯基)苯7c進(jìn)行了測試，得到了48%的開環(huán)產(chǎn)物7d，進(jìn)一步證明了該工藝的自由基性質(zhì)(方案3，a-ii)。此外，(1,10-Phen)CuCF3配合物也與烯烴1a進(jìn)行了測試，沒有發(fā)生反應(yīng)(方案3，a-iii)。這些實(shí)驗(yàn)排除了(1,10-Phen)CuCF3配合物作為中間體的可能性。
隨后，作者嘗試了這種轉(zhuǎn)化的兩步一鍋法，這也以54%的收率產(chǎn)生了目標(biāo)產(chǎn)品3a(方案3，b-i)。這一對照實(shí)驗(yàn)表明，β-三氟甲酸酐是在沒有親核試劑的情況下生成的。與一步法相比，3的產(chǎn)率降低是由于苯甲酰胺衍生物的形成。作者試圖用GC-MS檢測3a-int，但只得到了酸4h。然后作者在有和沒有CuCl2和1,10-phen兩種情況下用4h與DAMc中的苯胺反應(yīng)，兩種情況下都得不到所需的酰胺3(方案3，b-ii)。這些結(jié)果表明，酸4h不可能是中間體，在分析過程中酸酐3a-int分解成酸4h。
在上述結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，提出了一條反應(yīng)路徑來解決這種羰基化三氟甲基化反應(yīng)(方案4)。反應(yīng)開始時，CuX處理CF3+自由基釋放CF3自由基，同時生成ArCO2Cu(II)物種。在未活化的烯烴中加入CF3自由基，形成了新的烷基自由基Int-A。ArCO2Cu(II)物種可被烷基自由基Int-A氧化生成CuIII中間體Int-B，再經(jīng)CO配位和插入步驟生成?；~Int-D。在這里，Int-D
