磷元素是構成生命體的基本元素，含膦分子在醫(yī)藥，農(nóng)藥，材料等領域有極為廣泛的應用。其中，含膦手性化合物本身可以做為生物活性分子；也是有機合成中常用的配體和小分子催化劑（圖1a），廣泛地應用于天然產(chǎn)物、藥物分子、有機材料的合成工作中。烯烴的不對稱膦氫化反應是獲得含膦手性化合物的一種高效手段，具有突出的原子經(jīng)濟性。目前，該類膦氫化反應主要是通過金屬催化完成，然而其產(chǎn)物（含膦化合物）容易將金屬催化劑毒化，從而降低反應效率。有機小分子催化體系則可以避免這類毒化效應，但相關研究還存在較大的空缺，僅有的報道是金雞納堿和手性四氫吡咯催化的對硝基烯烴或α,β-不飽和醛的不對稱膦氫化反應（圖1b）。
圖1. 含膦手性化合物及其合成方法 池永貴教授課題組長期致力于設計發(fā)展氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化的原創(chuàng)新型活化模式及合成策略，并用于醫(yī)藥農(nóng)藥等功能分子的快速構建。近日，該課題組通過NHC催化，實現(xiàn)了對α-溴代α,β-不飽和醛的不對稱膦氫化反應（圖1c）。該反應具有高度的對映選擇性，通過該方法能合成出多種不同取代的含膦手性化合物。由于有機膦對空氣敏感，所得產(chǎn)物均通過硫化進行保護。該反應具有良好的底物適用范圍，各種不同取代的α-溴代α,β-不飽和醛都能參與反應，并且具有較高的收率和優(yōu)秀的對映選擇性（圖2）。同時，多種不同的膦氫化合物也能夠很好地適用于該反應?；诤唵螠睾偷姆磻獥l件和良好的官能團兼容性，該反應在放大是應不存在大的挑戰(zhàn)；實驗室克級制備（5 mmol scale）沒有明顯的產(chǎn)率或選擇性下降。產(chǎn)物經(jīng)過簡單轉化可以制備出多種手性體或潛在催化劑。 圖2. 反應底物范圍考察 該反應歷程如下（圖3）：首先NHC與α-溴代α,β-不飽和醛加成，形成α,β-不飽和acyl azolium 中間體I；隨后膦氫化合物對中間體I進行立體選擇性的1,4-加成（過渡態(tài)TS），得到zwitterionic 中間體II，再經(jīng)過進一步的質(zhì)子轉移后得到中間體III；最后中間體III在對甲氧基苯酚的進攻下得到膦氫化產(chǎn)物，并釋放出NHC催化劑。所得含膦產(chǎn)物經(jīng)過進一步硫化后得到終產(chǎn)物，以便純化和保存。 總而言之，池永貴教授課題組報道了NHC催化的不對稱膦氫化反應，為含膦手性化合物的制備提供了一條新的合成途徑。該反應條件溫和，易操作，具有較好的底物適用性，以及優(yōu)異的立體選擇性。該膦氫化產(chǎn)物可以進一步應用于多種含膦手性配體和催化劑的合成。因此，該方法在有機合成領域具有一定的應用前景。 本工作主要由R. Maiti博士和閆加磊博士（共同第一作者）具體實施。貴州大學、貴州中醫(yī)藥大學、及南洋理工大學的多位學生及研究人員在反應設計、底物拓展、合成應用，機理研究等方面做了重要貢獻。 論文信息： Carbene-Catalyzed Enantioselective Hydrophosphination of Bromoenals to Prepare Phosphine-Containing Chiral Molecules Rakesh Maiti,+ Jia-Lei Yan,+ Xing Yang, Bivas Mondal, Jun Xu, Huifang Chai*, Zhichao Jin, and Yonggui Robin Chi* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202112860
