金屬銅催化未活化的烷基鹵化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)歷來具有挑戰(zhàn)性，基于一價銅催化劑的雙電子氧化加成過程進(jìn)行的比較緩慢。此外，未活化烷基鹵化物較低的還原電位（Ered < –2V vs SCE）阻礙了基態(tài)一價銅催化劑進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程。相比之下，二價銅催化劑對烷基自由基的捕獲和隨后的三價銅中間體的還原消除可以有效地進(jìn)。鑒于此，近期已有相應(yīng)報道應(yīng)用烷基自由基形成的策略來使烷基鹵化物能夠參與銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。例如，F(xiàn)u 小組和 Peters小組開發(fā)了在光誘導(dǎo)的條件下產(chǎn)生激發(fā)態(tài)銅親核中間體，其可以通過 SET 途徑還原烷基鹵化物。MacMillan 小組使用通過光氧化還原催化產(chǎn)生的硅烷基自由基來活化銅催化中的烷基鹵化物。最近，Leonori課題組發(fā)現(xiàn) α-氨基烷基自由基可以有效的實現(xiàn)銅催化烷基碘胺化反應(yīng)。盡管取得了這些進(jìn)展，但仍然需要發(fā)展一種能夠通過銅催化將未活化的烷基鹵化物與溫和的有機(jī)金屬試劑（例如烷基鋅試劑）偶聯(lián)的活化模式。
近幾年來，辛辛那提大學(xué)劉巍教授團(tuán)隊一直致力于金屬銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)在金屬銅的催化下二氟甲基可以高效的轉(zhuǎn)移到烷基自由基上，從而有效構(gòu)建Csp3-CF2H 鍵。這種新的催化模式使該團(tuán)隊先后實現(xiàn)了金屬銅催化脫羧二氟甲基化，芐基C-H鍵活化二氟甲基化以及脫氨二氟甲基化反應(yīng)。在此研究基礎(chǔ)上，該教授團(tuán)隊的蔡愛杰博士后和嚴(yán)文昊研究生發(fā)展了芳基自由基活化碳碘鍵，從而實現(xiàn)金屬銅催化烷基碘的二氟甲基化反應(yīng)。 在最優(yōu)條件下，研究團(tuán)隊對一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜生物具有相關(guān)性烷基碘底物的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，單糖化合物，多種類固醇化合物，以及一系列藥物化合物都可以高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氟甲基取代的類似物?；诙谆梢宰鳛橛H脂性氫鍵供體，是羥基，氨基及硫醇集團(tuán)的生物電子等排體。因此這種金屬銅催化的高效二氟甲基化方法可以快速合成一系列具有評估候選藥物潛質(zhì)的生物活性分子。 在該工作中，劉巍教授團(tuán)隊發(fā)展了一種芳基自由基活化策略，該策略利用芳基自由基快速攫取鹵素的能力，從而允許未活化的烷基碘參與金屬銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建一系列二氟甲基取代的復(fù)雜生物活性分子。作者并通過機(jī)理控制實驗表明了芳基自由基和烷基自由基的存在，而芳基自由基快速攫取鹵素是該反應(yīng)順利進(jìn)行的關(guān)鍵?；诙谆谒幬镏械臐撛趦r值以及烷基鹵化物的廣泛可用性，該方法將在藥物開發(fā)中得到廣泛應(yīng)用。同時，作者希望這種新穎的芳基自由基活化策略可以在構(gòu)建碳碳鍵和碳雜鍵中得到廣泛應(yīng)用。 論文信息： Copper-Catalyzed Difluoromethylation of Alkyl Iodides Enabled by Aryl Radical Activation of Carbon–Iodine Bonds. Aijie Cai, Wenhao Yan,Chao Wang, and Wei Liu* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202111993
