三氟甲基（CF3）是一類重要的有機(jī)基團(tuán)，向分子中引入CF3是調(diào)節(jié)生物活性分子性質(zhì)的常用策略。研究表明，唑類雜環(huán)的N上鍵連CF3形成的N-CF3唑是藥物化學(xué)中非常有價(jià)值的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)。然而，N-CF3唑類化合物尚未在藥物研發(fā)中得到運(yùn)用，主要原因是該類物質(zhì)的合成具有極大的挑戰(zhàn)性，至今仍是合成化學(xué)及氟化學(xué)領(lǐng)域的研究難點(diǎn)。傳統(tǒng)的N-CF3唑的合成依賴于雜環(huán)N上預(yù)引官能團(tuán)的多氟化。由于氟化法需要進(jìn)行預(yù)官能化，合成步驟繁瑣、底物耐受性差，且后期氟試劑的用量大，因此，成功的實(shí)例十分有限。相比之下，向N上直接引入CF3是一條經(jīng)濟(jì)、便捷的途徑。然而，N-三氟甲基化方法學(xué)研究才剛剛起步，目前尚未建立普適、成熟的方法用于N-CF3唑的合成。
東北師范大學(xué)王芒教授課題組致力于三氟甲基化試劑的合成及應(yīng)用研究。近期，作者使用其課題組所開(kāi)發(fā)的外配位型三氟甲基高碘烷（PhICF3Cl）為高效的三氟甲基源，成功地發(fā)展了一種N-三氟甲基化環(huán)合策略，用于制備N-CF3唑。作者選擇易得且結(jié)構(gòu)豐富的腈為起始原料，首先探索了腈的N-三氟甲基化反應(yīng)，在溫和條件下，首次獲得N-CF3亞胺酰氯及DMAP穩(wěn)定的N-CF3腈鎓離子。結(jié)合腈鎓離子在含氮雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用，作者將上述兩種含NCF3中間體作為N-CF3腈鎓離子的前體，設(shè)計(jì)并實(shí)施了系列[3+2]環(huán)合反應(yīng)。 作者發(fā)現(xiàn)，該環(huán)合方法具有可拓展性，通過(guò)選擇不同的1,3-偶極子，如，疊氮化鈉、甲基異腈或重氮化物，N-CF3腈鎓離子同這些偶極子的[3+2]環(huán)合反應(yīng)均可順利進(jìn)行，高產(chǎn)率制備了N-CF3四氮唑、N-CF3咪唑以及N-CF3 1,2,3-三氮唑。不同的腈，包括芳腈、脂肪腈、不飽和腈等，均適用于N-三氟甲基化環(huán)合反應(yīng)。產(chǎn)物N-CF3唑在藥物分子結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用進(jìn)一步展示了其方法學(xué)的實(shí)用價(jià)值。理論計(jì)算表明，反應(yīng)的關(guān)鍵中間體N-CF3腈鎓離子以亞胺酰基正離子的異構(gòu)形式存在在能量上有利，[3+2]環(huán)合反應(yīng)可能經(jīng)歷一個(gè)分步的加成、環(huán)合過(guò)程。 總之，王芒課題組首次基于N-CF3腈鎓離子與1,3-偶極子的環(huán)合反應(yīng)，制備了結(jié)構(gòu)多樣的N-CF3唑。該方法操作簡(jiǎn)便、原料的選擇寬泛、方法學(xué)具有拓展性?？梢灶A(yù)見(jiàn)，新合成策略的發(fā)展將助力新藥創(chuàng)制、農(nóng)用化學(xué)品研發(fā)、新材料合成等研究領(lǐng)域。 論文信息： An N-Trifluoromethylation/Cyclization Strategy for Accessing Diverse N-Trifluoromethyl Azoles from Nitriles and 1,3-Dipoles Ru Zhong Zhang, Ru Xue Zhang, Shuang Wang, Cong Xu, Wei Guan, Mang Wang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202110749
