有機硼化合物在功能材料和化學傳感器的設(shè)計中得到了廣泛的應用。目前已經(jīng)發(fā)展出很多的方法合成手性有機硼酸酯，其中叔硼酸酯的構(gòu)建特別有具有吸引力，因為它們通過隨后的轉(zhuǎn)化可以很簡便的合成四取代立體碳中心。由于酰胺基團固有的低親電性，α,β-不飽和酰胺作為邁克爾受體的活性顯著降低，目前對α,β-不飽和酰胺進行催化不對稱共軛加成的成功例子還很有限。特別是，β,β-二取代α,β-不飽和酰胺催化不對稱硼氫化反應形成叔硼酸酯的方案仍未開發(fā)。清華大學李必杰老師推測利用反向硼氫化策略可能解決上述問題。如圖，氫化物首先在α位摻入，然后在β位傳遞硼基團。這可以克服α,β-不飽和酰胺固有的低親電性。如果區(qū)域選擇性以及對映選擇性得到有效控制，則該方法將能夠輕松地從惰性α,β-不飽和酰胺中獲得手性叔硼酸酯。
條件篩選：作者通過測試1a和頻哪醇硼烷的硼氫化反應開始了研究。經(jīng)過多次試驗，作者發(fā)現(xiàn)在(+)-DIOP為最優(yōu)配體，1,2-二氟苯有利于3a的形成，催化量的叔丁醇進一步提高了產(chǎn)率。最終反應以87%的分離產(chǎn)率96% ee得到了3a。
底物拓展：在優(yōu)化條件下，作者研究了反應的范圍。一系列α,β-不飽和酰胺都具有較好的反應性，可以以良好的收率得到所需的產(chǎn)物。該反應適用于衍生自無環(huán)胺，環(huán)胺和Weinreb酰胺等的底物。包括硫、醚、氨基甲酸酯和乙縮醛在內(nèi)的官能團與該系統(tǒng)兼容。然而，具有游離NH基團的底物的硼氫化反應沒有任何產(chǎn)物。
隨后作者考察了各種β-二取代α,β-不飽和酰胺的范圍。結(jié)果表示：芳基和烷基鹵、醚、甲硅烷基醚、酯和雜芳烴與催化體系相容。位阻更大的β-乙基和丙基也能兼容。然而，形成鄰近四級和三級立體中心的嘗試失敗了，這可能是因為空間位阻過大。隨后作者還通過源自藥物分子的酰胺的反應進一步探索了這種反向硼氫化的合成效用。
合成應用：如圖所示，得到的硼氫化產(chǎn)物可以進一步轉(zhuǎn)化為一系列官能團。例如，可以獲得對映體富集的叔醇4，三氟硼酸鉀鹽5，乙烯基化和芳基化化合物6和7，同系化產(chǎn)物8。值得注意的是，上述轉(zhuǎn)化過程沒有手性侵蝕現(xiàn)象發(fā)生。
機理研究：為了深入了解反應機理，作者進行了一系列對照實驗。當使用α,β-不飽和酯9時，在標準反應條件下沒有觀察到反向硼氫化產(chǎn)物。因此，酰胺基團的配位能力在反應體系中起著至關(guān)重要的作用。為了探索涉及烯烴異構(gòu)化和定向烯烴硼氫化的反應序列的可能性，進行了β,γ不飽和酰胺10和11的催化硼氫化。當使用β,γ-不飽和酰胺10時，沒有觀察到硼氫化產(chǎn)物。此外，β,γ-不飽和酰胺11的硼氫化反應優(yōu)先發(fā)生在γ位置。β硼酸化產(chǎn)物3i以低產(chǎn)率獲得，更重要的是，對映選擇性相反。這些結(jié)果提供了證據(jù)，即在沒有事先異構(gòu)化的情況下，直接使用α,β-不飽和酰胺發(fā)生反向硼氫化反應。
理論計算：HBpin氧化加成到酰胺結(jié)合的銠絡合物(Int-1)上會生成五配位的氫化銠(Int-2)。在烯烴遷移插入銠氫后形成烷基銠配合物（Int-3），其中酰胺與金屬中心配位。最后，C-B形成還原消除提供硼氫化產(chǎn)物并通過配體交換再生催化劑。計算出的能量表明遷移插入是不可逆的，并決定了對映選擇性。作者計算了遷移插入的不同過渡態(tài)的能量。通向S對映體的最低能量通路的活化勢壘為 21.0 kcal/mol，而通向R對映體的最低能量通路的活化勢壘為23.4 kcal/mol (TS-2')。TS-2和TS-2'之間的能量差異（2.4kcal/mol）與實驗中觀察到的主要對映異構(gòu)體相關(guān)。
總結(jié)：李必杰老師發(fā)展了一種Rh催化的不對稱反向硼氫化反應來構(gòu)建手性叔硼酸酯。一系列β,β-二取代α,β-不飽和酰胺的硼氫化可產(chǎn)生具有高區(qū)域選擇性和對映選擇性的手性叔硼酸酯。理論計算研究揭示了對映選擇性的起源。
參考文獻：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24012-z
