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【Angew. Chem. Int. Ed.】氟化S-腺苷甲硫氨酸作為酶催化氟甲基化試劑
氟是藥物和農(nóng)藥化合物開發(fā)和優(yōu)化中常用的取代基。單氟甲基因其與甲基、伯醇、硫醇和末端胺的空間相似性而特別令人感興趣。盡管氟幾乎與質(zhì)子同構,但氫-氟置換策略可顯著改變給定化合物的構象偏好、代謝穩(wěn)定性、反應性和溶解度。用氟原子或含氟片段取代質(zhì)子或官能團已被證明是優(yōu)化治療性化合物活性的有效策略。氟甲基化藥物包括肌肉松弛劑氟喹酮(afloqualone)、麻醉劑七氟醚(sevoflurane)、抗炎藥氟替卡松(fluticasone)及潛在的抗驚厥藥氟甲基谷氨酸(fluoromethylglutamic acid)。


圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

鑒于此,有機氟化物的合成化學多年來一直是激烈發(fā)展和創(chuàng)新的主題。相比之下,有關氟生物催化的報道較少。最近,University of BaselFlorian P. Seebeck課題組報道了一種利用S-腺苷甲硫氨酸(SAM)依賴的甲基轉移酶作為生產(chǎn)含氟化合物的新工具。


圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

在該研究工作中,研究團隊證明了鹵化物甲基轉移酶具有從S-腺苷高半胱氨酸和氟甲基碘催化合成氟化SAMS-腺苷-S-(氟甲基)-L-高半胱氨酸)的能力。

圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

在分離過程中,氟化SAMF-SAM)由于不穩(wěn)定可被C-、N-O-特異性甲基轉移酶接受,作為酶催化小分子氟甲基化的底物,從而產(chǎn)生氟化產(chǎn)物。


圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

在該項工作中,嘗試了八種甲基轉移酶的氟甲基化反應,其中有五種(HMTEgtD、SDMT、MrsATAMT)能夠?qū)⒎谆D移到C-、N-、O-S-親核小分子上,這表明更多的小分子甲基轉移酶,或是具有大分子底物的甲基轉移酶可以接受F-SAM作為共底物。然而,正如另外三種甲基轉移酶SgvM、IMTNovO沒有產(chǎn)物產(chǎn)生,這種能力并不普遍。由于氟和氫的大小相似,這些酶不太可能根據(jù)大小區(qū)分SAMF-SAM。實際上,SgvMNovO均接受空間要求更高的底物S-腺苷乙硫氨酸(SAE)。

總之,這些發(fā)現(xiàn)將為招募甲基轉移酶生物催化來生產(chǎn)高價值的有機氟化物用于藥理和治療應用鋪平道路。



圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

參考文獻:Fluorinated S-Adenosylmethionine as a Reagent for Enzyme-Catalyzed Fluoromethylation

Angew. Chem. Int. Ed.

DOI: 10.1002/anie.202108802

原文作者:Jiaming Peng+, Cangsong Liao+, Carsten Bauer, and Florian P.Seebeck*


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