三級胺是常見易得的有機合成砌塊，若能將三級胺的C-N鍵選擇性斷裂構(gòu)建新的胺將為新的合成方法打開大門，這類方法可以快速制備具有高度結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的化合物。
相比于C-H, C-C, C-O鍵斷裂與轉(zhuǎn)化的飛速發(fā)展，C-N鍵斷裂發(fā)展較少，這是由于其具有較高的鍵解離能。在以往C-N鍵斷裂的研究中，發(fā)展過一些過渡金屬催化，氧化，以及二者結(jié)合使用斷裂三級胺C-N鍵的策略。在這些策略中，通過形成銨鹽來斷裂N,N-二烷基氨的C(sp3)-N鍵是具有豐富成效的。例如，利用親電試劑進(jìn)攻三級胺形成銨鹽，再在親核試劑的作用下發(fā)生SN2過程離去小的烷基基團(tuán)。
圖1
值得注意的是，上述反應(yīng)中C(sp3)-N鍵斷裂步驟中離去的均是小體積的烷基基團(tuán)。本篇文獻(xiàn)由西北大學(xué)白璐和欒新軍教授團(tuán)隊共同發(fā)展，在該工作中，作者通過非常規(guī)地切斷較大的叔丁基或芐基取代的叔胺基團(tuán)，以組裝具有合成價值的3,4-稠合三環(huán)吲哚類化合物。
圖2
作者之前的工作發(fā)展了炔烴連接的芳基碘化物與雙官能團(tuán)化的二級胺通過Pd催化進(jìn)行2+2+1的環(huán)化反應(yīng)，這是通過原位生成的環(huán)鈀中間體實現(xiàn)的（圖3-a）。同時，受Pd 催化使用三級胺進(jìn)行選擇性C(sp3)-N鍵活化的啟發(fā)，使用-OBz取代的嗎啉用作這種鈀環(huán)的單一氮源，經(jīng)過SN2反應(yīng)得到兩次胺化的產(chǎn)物。從合成應(yīng)用上來說，這類反應(yīng)的局限在于吲哚環(huán)中N上的離去基團(tuán)為很穩(wěn)定的烷基，這限制了后續(xù)的轉(zhuǎn)化。因此，作者在本篇工作中著手開發(fā)用于解決此類問題的合適氨基源。
圖3
作者首先考察了各類-OBz取代的三級胺試劑，當(dāng)N上兩個取代基均為烷基時能得到目標(biāo)產(chǎn)物，并且若兩個取代基不同時，斷裂的C-N鍵為體積更大的烷基，化學(xué)選擇性好。
圖4
值得注意的是，與之前工作不同，本篇文獻(xiàn)報道的胺化選擇性很高地斷裂大體積烷基基團(tuán)的C-N鍵。對此，作者給出了假設(shè)并且做了一些驗證實驗。首先作者認(rèn)為在形成六元環(huán)Pd物種中間體A后，若進(jìn)行SN2過程：親核試劑進(jìn)攻位阻更小的烷基基團(tuán)，即小體積烷基的C-N斷裂；若進(jìn)行SN1過程：則先生成穩(wěn)定的碳正離子，即大體積烷基C-N鍵先斷裂（如形成叔丁基，芐基碳正離子）。作者總結(jié)了不同大小烷基取代的三級胺在反應(yīng)中C-N鍵斷裂的化學(xué)選擇性，以及SN1和SN2反應(yīng)歷程的趨勢，結(jié)果是具有越大取代基的三級胺其選擇性越高地斷裂大體積烷基的C-N鍵。
圖5
為驗證在大體積烷基取代三級胺參與的反應(yīng)中經(jīng)歷SN1過程，作者使用2p，2r胺試劑，通過核磁檢測到大體積烷基生成烯基化合物的產(chǎn)物，這說明了碳正離子的存在（圖6-c）。另外，作者還將大位阻二級碘化物投入標(biāo)準(zhǔn)條件中得到自聚的產(chǎn)物，以及少量消除的產(chǎn)物，這意味著在上述反應(yīng)中沒有形成SN2型烷基碘副產(chǎn)物。此外作者還進(jìn)行了控制實驗（圖6-d），使用三級胺I投入反應(yīng)條件中，只得到C(叔丁基)-N斷裂的產(chǎn)物，并提出了C(RL)-N活化的模型（圖6-e）：假設(shè)配體和大烷基之間的空間排斥誘導(dǎo)了C(RL)-N鍵的伸長，從而導(dǎo)致RL的陽離子物種消除，生成鈀環(huán)中間體B。
圖6
基于此，作者著手開發(fā)一種新的氨試劑，用于制備具有可去除芐基的三環(huán)吲哚（圖7）。當(dāng)使用叔丁基作為大基團(tuán)時，所需的吲哚3h可以作為唯一的產(chǎn)物形成，盡管產(chǎn)率低。最終作者篩選到了三級胺2u，以89%的收率高選擇性得到芐基取代的三環(huán)吲哚。
圖7
接著作者對底物普適性進(jìn)行了考察（圖8），探索了炔烴連接的芳基碘化物1的范圍，其中含有碳、氧或氮的底物，以 45-72% 的產(chǎn)率獲得了芐基取代三環(huán)吲哚作為單一產(chǎn)物。接下來，研究了芳基碘化物部分的官能團(tuán)耐受性以及炔基苯上的官能團(tuán)耐受性，吸電基，供電基，鹵素，酯基都有較好的效果。底物普適性好。
圖8
此外，作者還進(jìn)行了大規(guī)模反應(yīng)，效果較好。并且高產(chǎn)率地對產(chǎn)物進(jìn)行了脫芐基，得到未保護(hù)的吲哚化合物（圖9）。
圖9
通過對比之前在酸性條件下活化 N-甲基-N-[2-(甲氧基羰基)乙基]氨基的C(sp3)-N鍵的工作（Org. Lett. 2015, 17, 5256- 5259.）：選擇性裂解去除甲基，保留2(甲氧基羰基)乙基。在作者本篇工作的條件下也篩選了可以較好地保留2(甲氧基羰基)乙基的底物（圖10）。
圖10
總之，作者建立了一種通過選擇性裂解大烷基取代基來活化N,N-二烷基取代叔胺的C-N鍵新策略。通過使用它開發(fā)了一種高效的Pd(0)催化的[2+2+1]炔烴系芳基碘與叔羥胺的環(huán)化，以高產(chǎn)率提供了廣泛的3,4-稠合三環(huán)吲哚。
文章鏈接：doi.org/10.1002/anie.202113820
