含有稠雜環(huán)的1，4-苯二氮卓和1，4-苯并惡嗪支架普遍存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子和藥物中(方案1a)。事實(shí)上，這些七元雜環(huán)中的幾個(gè)已經(jīng)被鑒定為線粒體F1F0ATP水解酶的選擇性抑制劑(I)，以及抗組胺和抗過敏藥物(Tarane，II)。Rocastine(III)顯示出強(qiáng)大的抗組胺活性，更重要的是，它的光學(xué)異構(gòu)體與立體定義的手性Csp3在抗組胺活性方面顯示出顯著的差異。因此，科學(xué)家們對(duì)1，4苯并二氮卓和1，4-苯并惡嗪支架的藥理活性感興趣，因此致力于研究有效的合成方法，這些七元雜環(huán)的催化對(duì)映體選擇性合成還有待發(fā)現(xiàn)。
手性N-雜環(huán)卡賓(NHC)化學(xué)已經(jīng)成為一種獨(dú)特的、多功能的合成工具箱，能夠以一種收斂的方式獲得一系列富含對(duì)映體的雜環(huán)體系然而，NHC介導(dǎo)的以高度對(duì)映體選擇性方式獲得1，4-苯二氮卓或1，4-苯并惡嗪支架的合成路線仍未得到充分的探索。手性N-雜環(huán)卡賓(NHC)化學(xué)已經(jīng)成為一種獨(dú)特的、多用途的合成工具箱，用于以一種收斂的方式獲得一系列富含對(duì)映體的雜環(huán)體系。近年來，NHC/金屬不對(duì)稱雙催化體系被認(rèn)為是一種很有前途的策略，可以從根本上獲得新的反應(yīng)活性，并可以開辟傳統(tǒng)反應(yīng)無法獲得的新反應(yīng)途徑。最近，Chi課題組展示了NHC活化的水楊醛和異酸酐與反應(yīng)酮底物的不對(duì)稱[4+2]環(huán)化反應(yīng)的典型例子(方案1b)。葉松教授課題組組成功地將水楊醛作為1，4偶極合成子，通過NHC/銅催化的[4+3]環(huán)合反應(yīng)合成了外消旋1，4-苯并惡嗪酮。近日，來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系的龔流柱教授課題組發(fā)表了使用鄰氨基甲醛與手性金屬配合物介導(dǎo)的1，3偶極親電體的成功偶聯(lián)，將通過不對(duì)稱的[4+3]環(huán)化反應(yīng)直接獲得高價(jià)值的七元雜環(huán)(方案1c)。
首先作者在25°C的四氫呋喃中用[Ir(COD)Cl]2(2mol%)、15g、16b、17和非手性三唑催化劑4a、氧化劑醌(DQ)、和一系列手性配體(L1-L3)處理鄰氨基甲醛和乙烯基氮雜環(huán)丙烷2的反應(yīng)(條目1?3，表1)。使用膦-烯烴配體L3能夠形成產(chǎn)率為71%、ee為71%的3a(條目3)。手性三氮唑催化劑4b的引入進(jìn)一步提高了對(duì)映體選擇性至91%ee(條目4)，而其對(duì)映體-4b與手性配體L3(條目5)一起表現(xiàn)出失配效應(yīng)。隨后，對(duì)有機(jī)溶劑進(jìn)行了簡單的檢查(條目9?11)，發(fā)現(xiàn)二氯甲烷(DCM)提供了所需的產(chǎn)物3a，產(chǎn)率(80%)和對(duì)映體選擇性(97%ee)都有所提高(條目11)。
作者使用所篩選出的最優(yōu)條件，進(jìn)行了底物的普適性考察(方案2)，在苯環(huán)的4位具有鹵素取代基的底物可以順利地進(jìn)行反應(yīng)，以提供較好的產(chǎn)率和良好的對(duì)映選擇性(3d?3f)。此外，還允許5-取代基On 1的存在，得到了理想的苯并二氮雜衍生物(3g?3k)，產(chǎn)率為65?84%，對(duì)映體選擇性良好(95?97%ee)。二取代鄰氨基苯甲醛底物的反應(yīng)還提供了高產(chǎn)率(73%?90%)和良好立體選擇性(91%?97%ee)的產(chǎn)物3l?3n。此外，3-氨基-2-萘醛參與了反應(yīng)，生成了3O，產(chǎn)率為80%，ee為98%。通過對(duì)3a的單晶X射線衍射分析，確定了其絕對(duì)構(gòu)型。
這種NHC/Ir/尿素催化體系還可以通過水楊醛5與乙烯基氮雜環(huán)丙烷2(2)之間的形式[4+3]環(huán)合反應(yīng)，選擇性地合成1，4-苯并惡嗪酮(1，4-苯并惡嗪酮)?？梢匀萑碳谆囊牒腿〈绞降淖兓?，得到了產(chǎn)率高、對(duì)映體過量的產(chǎn)物6b?6e。通過引入富電子或缺電子取代基來改變苯環(huán)的電子密度，對(duì)反應(yīng)效率和立體選擇性無影響，生成6f?6m(78?91%產(chǎn)率，91?99%ee)。此外，4，5-(亞甲基雙氧基)水楊醛和3-羥基-2-萘醛也有較好的反應(yīng)效果(6n和6o)。
進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化成功地證明了從該反應(yīng)中得到的苯二氮雜環(huán)酮和苯并惡雜氮雜環(huán)酮的合成用途(方案4)。所建立的不對(duì)稱形式[4+3]環(huán)化反應(yīng)最終應(yīng)用于線粒體F1F0ATP水解酶24選擇性抑制劑的不對(duì)稱合成(方案4a)。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，鄰氨基甲醛1a和乙烯基氮雜環(huán)丁2a的環(huán)化收率為63%，ee為97%。7與碘苯的Heck偶聯(lián)反應(yīng)以95%的產(chǎn)率得到了理想的產(chǎn)物8。隨后在Pd/C上加氫，然后用硼烷-二甲基硫醚還原，得到了較好的結(jié)果(產(chǎn)率82%，ee 96%)。隨后用紅鋁在甲苯中完成了N-ms基團(tuán)10的去保護(hù)，得到游離胺11 80%的產(chǎn)率。最后，與咪唑醛24進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，得到了選擇性的線粒體F1F0ATP水解酶抑制劑12，收率為57%，ee為97%。
NHC/Ir/尿素催化的形式[4+3]環(huán)很容易放大。水楊醛5a和乙烯基氮雜環(huán)丙烷2在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行1mmol尺度的反應(yīng)，苯并惡嗪酮6的收率為73%，ee為98%(方案4b)。如方案4b所示，苯并惡嗪酮6a可以通過容易操作的反應(yīng)條件轉(zhuǎn)化為各種手性分子。
對(duì)反應(yīng)途徑和活性催化物種進(jìn)行了初步的機(jī)理研究(表2)。在方案3所示的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下監(jiān)測水楊醛5a與乙烯基氮雜環(huán)丙烷2的反應(yīng)，在幾分鐘內(nèi)觀察到伴隨著起始原料消失的鄰烯丙基化產(chǎn)物16的快速生成，然后在接下來的3h內(nèi)將醛16順利轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物6，由此推測，形式[4+3]環(huán)化反應(yīng)可能是通過接力催化途徑進(jìn)行的。為了證明這一途徑，作者進(jìn)行了一系列的控制實(shí)驗(yàn)(表2a)。在[Ir(COD)Cl]2 (2mol%)和L3(8mol%)存在下，醛16的對(duì)映選擇性為47% ee(條目1，表2a)。當(dāng)加入10 mol%的NHC 4b(條目2)時(shí)，立體選擇性提高到64% ee，這表明NHC可以作為活化配體提高銥物種的催化性能。有趣的是，添加催化量的尿素A可以進(jìn)一步改善立體控制(條目3)，而在其他相同的條件下使用甲基化的尿素B代替尿素A得到的結(jié)果與沒有尿素添加劑的結(jié)果相似(條目4比2)，這表明尿素A的游離NH基團(tuán)可能參與了非共價(jià)相互作用，從而有利于立體化學(xué)控制。在NHC 4b的催化下對(duì)手性醛中間體16與94%的ee進(jìn)行了氧化環(huán)化(表4。對(duì)映體選擇性的提高(從94% ee到98% ee)可以通過存在于手性NHC介導(dǎo)的氧化內(nèi)酰胺事件中的動(dòng)力學(xué)拆分過程來解釋。從一鍋反應(yīng)和分步加成得到的相似結(jié)果導(dǎo)致了反應(yīng)通過接力催化途徑進(jìn)行的結(jié)論。
在實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，圖1描述了形式[4+3]環(huán)化反應(yīng)的一個(gè)合理的催化循環(huán)。
綜上所述，通過NHC/Ir/尿素共催化的形式[4+3]環(huán)合反應(yīng)，作者建立了一種高效合成高對(duì)映體富集的1，4-苯并二氮雜環(huán)酮和1，4-苯并惡氮雜環(huán)酮的方法。手性NHC、手性Ir/膦-烯烴配合物和非手性尿素的綜合作用使立體化學(xué)控制變得非常出色。NHC催化劑不僅作為銥的手性配體來調(diào)節(jié)催化性能，而且還作為不對(duì)稱氧化內(nèi)酰胺反應(yīng)的有機(jī)催化劑，非手性尿素助催化劑還與銥催化劑協(xié)同工作，以便于立體選擇性的控制。
