含氮雜環(huán)是小分子藥物中重要的結(jié)構(gòu)成分之一。在2015年至2020年期間FDA批準(zhǔn)的小分子藥物中，88%的藥物分子含有一個或多個雜環(huán)單元。此外，近年來人們已經(jīng)認(rèn)識到藥物的分子復(fù)雜性與臨床成功密切相關(guān)。氮雜螺環(huán)骨架相比于芳香環(huán)更易于引入新的結(jié)構(gòu)來改善其藥物性質(zhì)，且多種藥物中含有氮雜螺環(huán)片段（Figure 1a）。
本文作者Aggarwal教授根據(jù)之前報道的氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷(ABB)橋頭碳去質(zhì)子化后進(jìn)行的反應(yīng)（Figure 1b），使用Brnsted酸催化得到氮雜環(huán)丁烷四氫化萘的產(chǎn)物（Figure 1c）。
作者首先探索了路易斯酸的作用。盡管先前報道它成功地促進(jìn)了分子內(nèi)的Friedel-Craft反應(yīng)，但I(xiàn)n(OTF)3中沒有檢測到產(chǎn)物 (Table 1，entry1)。BF3?OEt2在二叔丁基二碳酸酯(BOC2O)保護(hù)胺中間體后，以16%的產(chǎn)率得到了4a (entry2)。使用三氟乙酸(TFA)作為Brnsted酸時觀察到的4a產(chǎn)率只有7%(entry3)。因此，作者使用具有非親核共軛堿的Br?nsted酸來抑制競爭反應(yīng)。TfOH、HPF6和HBF4都提高了產(chǎn)率 (entry4-6)。降低HBF4的量會導(dǎo)致產(chǎn)率降低(entry7)，而增加當(dāng)量對反應(yīng)結(jié)果沒有顯著影響(entry8)。然而，在反應(yīng)溶劑的篩選過程中，從CH2Cl2改為CHCl3后，4a收率為63%(entry9)。在沒有HBF4的情況下沒有觀察到環(huán)化反應(yīng)(entry10)。
在確定了最佳條件后，作者進(jìn)行了底物拓展，以70%的收率合成了芐基醚螺環(huán)四氫萘4b。除了芐基官能團(tuán)，還可以使用烯丙基和三乙基硅基醚，分別以57%和48%的產(chǎn)率獲得4c和4d。不穩(wěn)定的三甲基硅基保護(hù)基團(tuán)在反應(yīng)中會生成醇4E。之后又繼續(xù)探索了取代對苯環(huán)的影響。在該反應(yīng)中可以容忍鄰取代基，以較高的產(chǎn)率獲得4f。此外，富電子和缺電子的芳香族底物進(jìn)行了該反應(yīng)，得到了4g和4h產(chǎn)物。以50%的產(chǎn)率合成了相應(yīng)的螺環(huán)四氮雜環(huán)芳烴4i。在芐基位置上的環(huán)的引入促進(jìn)了雙環(huán)化合物4j的合成。該反應(yīng)也易于放大，在克級制備時，以相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率分離出4j。色曼化合物4k的新合成策略具有很高的價值，因?yàn)樗鼈兪菑V泛存在于各種生物活性天然產(chǎn)物、藥物和光致變色材料中的重要結(jié)構(gòu)基元。2-萘基片段以42%的產(chǎn)率得到了4l。螺環(huán)4m是直接從非甾體抗炎藥萘丁美酮合成的，產(chǎn)率為46%。合成范圍擴(kuò)大到雜芳烴底物，合成了呋喃和苯并噻吩螺環(huán)4n和4o，產(chǎn)率分別為38%和73%。三取代烯烴參與了陽離子誘導(dǎo)的螺環(huán)化反應(yīng)，在隨后的消除反應(yīng)后，以適中的產(chǎn)率生成了末端烯烴4p和4q。
隨后作者還探索了其他的保護(hù)基團(tuán)，作者在使用水直接淬滅反應(yīng)后得到了3b產(chǎn)物而不是相應(yīng)的8b產(chǎn)物，而在使用萘環(huán)底物時則是直接得到了8m產(chǎn)物。
根據(jù)之前的實(shí)驗(yàn)作者推測反應(yīng)機(jī)理為，首先底物被HBF4質(zhì)子化隨后芳烴對橋頭碳發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，在三乙胺的作用下生成3b的銨鹽，最后使用Boc保護(hù)重新芳構(gòu)化得到螺環(huán)產(chǎn)物4b。
隨后作者又嘗試了其他的保護(hù)基團(tuán)，包括對甲苯磺?；?、甲酸芐酯基、苯甲酰基合成了4r-4t產(chǎn)物。之后又合成了一系列含氮的雜環(huán)保護(hù)基4u-4y。
芳構(gòu)化反應(yīng)是一類能得到更復(fù)雜芳香體系的反應(yīng)，所以作者探索了得到中間體的可能性，將2j的中間體生成鹽酸鹽從而得以分離(Scheme 7a)。并且得到了含有烯烴底物2p的中間體3p(Scheme 7b)。作者還嘗試了將中間體與PTAD進(jìn)行反應(yīng)生成了5b-5j一系列多環(huán)脫芳烴化合物(Scheme 7c)。
10.1002/anie.202114235
