論文DOI：10.1021/acscatal.1c04473
南京大學(xué)燕紅課題組發(fā)展了一種基于瞬時(shí)亞胺導(dǎo)向、鈀催化的碳硼烷位點(diǎn)選擇性硼氫鍵多芳基化反應(yīng)。通過單取代到五取代芳基碳硼烷產(chǎn)物和關(guān)鍵鈀催化中間體的分離和結(jié)構(gòu)表征，確定了硼氫鍵活化順序，并且發(fā)現(xiàn)了一種罕見的可變催化機(jī)理。碳硼烷具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性、高硼含量、缺電子性、二十面體剛性結(jié)構(gòu)和三維芳香性等特點(diǎn)。這些特點(diǎn)使得碳硼烷及其衍生物在諸多領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用：例如在配位化學(xué)及金屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域被用做一類多功能配體；在有機(jī)光電材料中作為一類特殊電子受體和傳遞體；在醫(yī)藥領(lǐng)域作為可調(diào)控藥效團(tuán)以及硼中子捕獲療法試劑；在超分子化學(xué)領(lǐng)域作為重要分子砌塊等。因此碳硼烷位點(diǎn)選擇性和多樣性修飾得到越來越多的關(guān)注。與碳位點(diǎn)修飾形成鮮明對(duì)比，由于十個(gè)B?H鍵酸性較低和化學(xué)環(huán)境相似性，B?H鍵選擇性功能化修飾更具有挑戰(zhàn)性。已報(bào)導(dǎo)工作主要集中于十個(gè)B?H鍵全取代反應(yīng)、單取代和雙取代反應(yīng)，而位點(diǎn)選擇性精準(zhǔn)可控B?H鍵多取代工作相對(duì)較少。我們課題組長(zhǎng)期致力于碳硼烷化學(xué)。2017年我們首次采用瞬時(shí)導(dǎo)向策略實(shí)現(xiàn)了醛基鄰位碳硼烷B(4)位點(diǎn)單芳基化和B(4,5)位點(diǎn)雙芳基化反應(yīng)（圖1a，J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14511?14517）。之后采取同樣策略實(shí)現(xiàn)了胺甲基鄰位碳硼烷B(4,5)位點(diǎn)二芳基化反應(yīng)（Chem. Sci. 2018, 9, 3964–3969）。在這兩項(xiàng)工作中，分離出的鈀催化中間體為四配位，為合理設(shè)計(jì)基于瞬時(shí)導(dǎo)向策略的C/B-H鍵活化提供了有益參考。此外，其它課題組也報(bào)道了一些導(dǎo)向基輔助金屬催化的鄰位碳硼烷B-H鍵單/雙芳基化反應(yīng)，但是多芳基化反應(yīng)仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。因此我們?cè)O(shè)想能否在前期瞬時(shí)導(dǎo)向策略機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，通過合理優(yōu)化實(shí)現(xiàn)碳硼烷位點(diǎn)選擇性多芳基化反應(yīng)（圖1b）。▲圖1. 瞬時(shí)亞胺導(dǎo)向的碳硼烷B?H鍵芳基化反應(yīng)
▲圖2. 機(jī)理研究. a, 鈀誘導(dǎo)對(duì)位碳硼烷第一階段B?H活化； b, 中間體3的后續(xù)五芳基化反應(yīng)； c, 鈀催化1a單芳基到五芳基化反應(yīng)，5, 6, 7’, 8 和 9的晶體結(jié)構(gòu)；d, 催化合成三芳基化對(duì)位碳硼烷7’； e, 雙環(huán)鈀中間體 3催化的B?H多芳基化反應(yīng).
首先為了初步了解反應(yīng)，我們選取甘氨酸作為瞬時(shí)導(dǎo)向試劑，鈀催化1-CHO-p-carborane（1a）和不同當(dāng)量4-碘代苯甲酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)（圖2c）。有趣的是所有反應(yīng)都生成了不同取代度的硼位點(diǎn)芳基化對(duì)位碳硼烷產(chǎn)物（單芳基化對(duì)位碳硼烷甲醛5、雙芳基化對(duì)位碳硼烷甲醛6、三芳基化對(duì)位碳硼烷甲醛7、四芳基對(duì)位化碳硼烷甲醛8和五芳基化對(duì)位碳硼烷亞胺物種9）。比較幸運(yùn)的是，所有產(chǎn)物都可以被分離表征。我們通過單晶X-射線衍射技術(shù)確定了除7之外的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。為了進(jìn)一步確定三取代產(chǎn)物7的B?H鍵活化位點(diǎn)，我們嘗試了3.0當(dāng)量4-氟碘苯與1a的反應(yīng)，得到了三取代產(chǎn)物7’ （圖2d）。通過兩相緩慢擴(kuò)散法得到了7’的單晶，至此確定了單取代到五取代對(duì)位碳硼烷產(chǎn)物5-9中B?H鍵活化位點(diǎn)。因此我們從實(shí)驗(yàn)上確定了對(duì)位碳硼烷五芳基化位點(diǎn)活化順序如下：B(2)-B(4)-B(5)-B(3)-B(6)。▲圖3. 化合物1a 的B?H鍵單芳基化機(jī)理和第三階段B?H活化。 a, 1a 的B?H鍵單芳基化機(jī)理； b, 第三階段B?H活化和后續(xù)芳基化反應(yīng)；c, 苯胺作為瞬時(shí)導(dǎo)向基，化合物6的后續(xù)芳基化反應(yīng)。
文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的C?H鍵多官能團(tuán)化反應(yīng)認(rèn)為早期和后期階段具有相同的C?H活化機(jī)制。碳硼烷多芳基化過程是否也是如此？因此為了理解早期階段B?H活化機(jī)制，我們通過當(dāng)量實(shí)驗(yàn)合成了四配位鈀絡(luò)合物3 （圖2a）。絡(luò)合物3和過量的4-碘代苯甲酸甲酯反應(yīng)能夠以39%的分離產(chǎn)率得到B(2,3,4,5,6)五芳基對(duì)位碳硼烷產(chǎn)物4 （圖2b）。此外以5%的3作為催化劑，可以84%的總產(chǎn)率得到硼位點(diǎn)芳基化對(duì)位碳硼烷產(chǎn)物5-9（圖2e）。根據(jù)這些控制實(shí)驗(yàn)，我們得出對(duì)位碳硼烷B(2)位點(diǎn)單芳基化機(jī)理（圖3a），這和我們之前所報(bào)道的鄰位碳硼烷單芳基化反應(yīng)機(jī)理是一致的。為了研究后期階段B?H鍵活化機(jī)制，以B(2,4)位點(diǎn)雙芳基化化合物6為起始原料，合成了B?Pd鍵的鈀絡(luò)合物11（圖3b）。11的1H NMR具有兩種甲基， 據(jù)此猜測(cè)形成B?Pd鍵的位點(diǎn)為B(5)。出乎意料的是，晶體結(jié)構(gòu)表明11是三配位T型鈀絡(luò)合物， 在此鰲合配體的氧原子不參與配位。雖然在鈀催化C?H鍵活化中，三配位鈀絡(luò)合物經(jīng)常被認(rèn)為是關(guān)鍵催化中間體，但是卻極少被證實(shí)。此外，11也能夠進(jìn)行后續(xù)B?H鍵芳基化反應(yīng)（圖3b）。11和1.2當(dāng)量4-碘代苯甲酸甲酯反應(yīng)能夠以30%產(chǎn)率生成B(2,3/4,5)三芳基對(duì)位碳硼烷產(chǎn)物12。以苯胺作為瞬時(shí)導(dǎo)向試劑，以19%核磁產(chǎn)率生成三芳基對(duì)位碳硼烷7（圖3c），表明氧原子在后期階段B?H活化中不是必要的，即單齒亞胺配體對(duì)后期B?H鍵活化是有效的。這些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明在后期階段B?H鍵活化中，在位阻影響下雙齒N∧O配體選擇單齒配位。因此在碳硼烷B?H鍵多芳基化反應(yīng)早期，鈀中心為四配位；在中后期，受導(dǎo)向基和新引入的硼端取代基位阻影響，鈀中心選擇三配位。在多面體硼烷B?H鍵活化領(lǐng)域，這種可變催化機(jī)理在實(shí)驗(yàn)上為首次發(fā)現(xiàn)。表1. 鄰位碳硼烷甲醛1b 的B(3,4,5,6)位點(diǎn)四芳基化反應(yīng)條件優(yōu)化aConditions: 1b (0.1 mmol), 4-tert-butyl-iodobenzene (4.8 equiv.), Pd(OAc)2 (20 mol%), TDG(1.0 equiv.), silver salt, HFIP, 100 oC, sealed under argon atmosphere, 48 h. bYield was determined by 1H NMR analysis using CH2Br2 as an internal standard. c80 oC, 24h. d10 mol% Pd(OAc)2. eIsolated yield; fNo Pd(OAc)2. gSealed under air atmosphere.首先，以鄰位碳硼烷甲醛1b和4-叔丁基碘苯作為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（表1）。在20 mol％ Pd(OAc)2作為催化劑、1.0當(dāng)量甘氨酸作為瞬時(shí)導(dǎo)向試劑、4.8當(dāng)量4-叔丁基碘苯作為芳基化試劑、4.8當(dāng)量Ag3PO4作為釋鹵劑、氬氣氣氛下加熱至100 oC反應(yīng)48小時(shí)的條件下，以58% 核磁產(chǎn)率生成了目標(biāo)產(chǎn)物13a。后續(xù)通過對(duì)瞬時(shí)導(dǎo)向試劑、添加劑、溶劑、溫度、時(shí)間等優(yōu)化，得到了最佳反應(yīng)條件（表1，entry 10），以90%分離產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)在空氣氣氛下反應(yīng)時(shí)，依然能以62%核磁產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物（表1，entry 12）。▲圖4. 底物范圍. a, 鄰位碳硼烷B(3,4,5,6)四芳基化反應(yīng)；b, 間/對(duì)位碳硼烷B(2,3,4,5,6)五芳基化反應(yīng)。
在獲得了最佳反應(yīng)條件后，我們以鄰位碳硼烷甲醛1b作為模板底物，考察了芳基碘化物的底物范圍（圖4a）。一般情況下，苯環(huán)上帶有供電性取代基時(shí)，反應(yīng)進(jìn)展順利，可以獲得良好到優(yōu)秀產(chǎn)率。具有吸電子取代基的芳基碘化物則會(huì)產(chǎn)生難以分離的混合物。為了解決此問題，我們通過1b和鄰氨基苯酚進(jìn)行縮合反應(yīng)合成了亞胺基鄰位碳硼烷1b’。以1b’作為模板底物和吸電子芳基碘苯反應(yīng)，順利生成了目標(biāo)產(chǎn)物。其次，我們對(duì)鈀催化間/對(duì)位碳硼烷的選擇性B(2,3,4,5,6)位點(diǎn)五芳基化反應(yīng)也進(jìn)行了研究（圖4b），能夠以中等到較高分離產(chǎn)率生成相應(yīng)五芳基化產(chǎn)物。對(duì)于相同芳基碘代物，產(chǎn)率略低于鄰位碳硼烷甲醛四芳基化反應(yīng)。有趣的是，在反應(yīng)的過程中生成了脫羧副產(chǎn)物16（圖4b，右下）。盡管暫時(shí)不清楚其生成機(jī)理，但控制實(shí)驗(yàn)表明14a在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下不能生成16。這表明脫羧反應(yīng)是在B?H鍵活化和芳基化過程中發(fā)生的，進(jìn)一步佐證了氧原子在后期B?H活化是不必要的。此外，通過晶體結(jié)構(gòu)分析，我們首次發(fā)現(xiàn)五芳基化碳硼烷是一類新型的手性螺旋槳（螺手性，圖4，左下）。另外與非修飾碳硼烷相比，多芳基化碳硼烷的范德華體積成倍數(shù)增加（VvdW (o-carborane) = 164 ?3, VvdW (13a) = 666 ?3）。這些納米單分子在材料、分子建筑、藥物方面預(yù)計(jì)具有潛在應(yīng)用價(jià)值。▲圖5.合成應(yīng)用. a, 對(duì)位碳硼烷硼位點(diǎn)后修飾； b, 1a的分步芳基化反應(yīng)； c, 多芳基鄰/間/對(duì)位碳硼烷產(chǎn)物中導(dǎo)向基團(tuán)的轉(zhuǎn)化及后修飾。
我們通過B?H鍵多芳基化反應(yīng)，成功的將藥物分子和材料分子引入到了碳硼烷 （圖5a，17-20）。其中產(chǎn)物17尺寸為2.2 nm、范德華體積為1340.05 ?3, 與三取代產(chǎn)物相比表現(xiàn)了更好的發(fā)光性質(zhì)（PLQY=12.3%）。此外，通過分步反應(yīng)，也實(shí)現(xiàn)了B?H鍵多樣芳基化修飾（圖5b）。最后還實(shí)現(xiàn)了導(dǎo)向基團(tuán)的轉(zhuǎn)化，比如重要的合成子碳硼烷基甲醇，以及對(duì)生物活性分子的后修飾(圖5c)。燕紅課題組報(bào)道了一種碳硼烷選擇性多芳基化反應(yīng)。通過該反應(yīng)，構(gòu)建了B(3,4,5,6)四芳基化碳硼烷和B(2,3,4,5,6)五芳基化碳硼烷。通過詳細(xì)的機(jī)理實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)了對(duì)位碳硼烷的多芳基化順序和一種可變的催化機(jī)理，為B?H鍵或C?H鍵的精準(zhǔn)可控多官能團(tuán)化提供了思路。 此外該多芳基化反應(yīng)也為材料、超分子和藥物化學(xué)等提供了方法學(xué)基礎(chǔ)，預(yù)期有應(yīng)用潛能。(a) Zhang, X.; Zheng, H.; Li, J.; Xu, F.; Zhao, J.; Yan, H. Selective Catalytic B?H Arylation of o-Carboranyl Aldehydes by a Transient Directing Strategy. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14511?14517. (b) Zhang, X.; Yan, H. Pd(II)-catalyzed Synthesis of Bifunctionalized Carboranes via Cage B–H Activation of 1-CH2NH2-o-carboranes. Chem. Sci. 2018, 9, 3964–3969. (c) Cao, H.; Chen, M.; Sun, F.; Zhao, Y.; Lu, C.; Xhang, X.; Shi, Z.; Yan, H. Variable Metal Chelation Modes and Activation Sequence in Pd-Catalyzed B–H Poly-arylation of Carboranes. ACS Catal. 2021, 11, 14047–14057.http://hysz.nju.edu.cn/yanhong/https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscatal.1c04473
