上海中醫(yī)藥大學(xué)和中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所洪然課題組在“個人研究述評”里介紹了研究團隊近期在氮雜橋環(huán)天然產(chǎn)物合成發(fā)展的新穎策略，通過亞硝基-烯反應(yīng)和氮雜-Wacker反應(yīng)，巧妙地構(gòu)建了系列氮雜橋環(huán)體系，為后續(xù)活性篩選和創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了新的化學(xué)空間。
近年來，結(jié)構(gòu)剛性的小分子藥物與靶點的別構(gòu)位點結(jié)合后的復(fù)合物構(gòu)象相對單一，相比于常規(guī)的小分子和構(gòu)象多變的化學(xué)實體，能使更多靶向蛋白分子處于失活的構(gòu)象，可以起到增強藥效的作用，因此成為創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要策略。
自然界中很多剛性環(huán)狀天然產(chǎn)物包含螺環(huán)或橋環(huán)骨架，并且展示出顯著的生理活性。洪然課題組從設(shè)計新穎的反應(yīng)類型入手，巧妙地將亞硝基-烯反應(yīng) (nitroso-ene) 應(yīng)用于azabicyclo[3.2.1]octane 環(huán)系的構(gòu)建，完成了具有顯著生理活性的hosieine A 的首次不對稱合成。這是亞硝基-烯反應(yīng)首次在含氮橋環(huán)天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用，也開辟了合成該類獨特骨架的新方法。通過拓展亞硝基-烯反應(yīng)的反應(yīng)模式，用于構(gòu)建嗎啡烷結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)對含有多類型官能團的底物同樣適用，為嗎啡烷類化合物的活性篩選提供系列分子實體。該方法學(xué)也成功的應(yīng)用于生物堿kopsone的首次合成。
在研究亞硝基-烯反應(yīng)的新模式中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)型烯烴并不能獲得目標橋環(huán)骨架，這一現(xiàn)象也得到了理論計算的支持。他們進一步用金屬鈀促進的方式，首次將氮雜 (aza)-Wacker 反應(yīng)用于構(gòu)建橋環(huán)骨架，拓展了該方法學(xué)的新的底物類型，同時完成了兩類吲哚生物堿的首次不對稱合成和結(jié)構(gòu)確定。 天然產(chǎn)物中新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和重要的生理活性往往是合成化學(xué)家的研究興趣所在。研究團隊將新穎的合成方法運用于系列氮雜橋環(huán)骨架的創(chuàng)建，取得了意想不到的研究結(jié)果，不僅給方法學(xué)的發(fā)展拓展了新的研究方向，也給后續(xù)的構(gòu)效關(guān)系研究和創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)提供了新的化學(xué)空間。 論文信息： A Bridge to Alkaloid Synthesis Li Zhai, Ye Tang, Yan Zhang, Sha-Hua Huang, Lili Zhu, Ran Hong 文章共同第一作者為翟麗、唐也和張巖，通訊作者為朱莉莉和洪然 The Chemical Record DOI: 10.1002/tcr.202100197
