生物正交化學已經(jīng)迅速擴展了研究人員可以使用的詢問和調節(jié)細胞生物學的方法。在這個不斷發(fā)展的領域中，非生物過渡金屬作為催化工具出現(xiàn)。在生物正交催化劑的實驗應用中，藥物前體的非生物活化已經(jīng)證明了其臨床前適用性，但是這種治療方式在最敏感器官(如大腦)的復雜生化環(huán)境中治療疾病的潛力仍有待檢驗。Au因其優(yōu)異的耐受性和親烴性在與生物條件功能相容的過渡金屬催化劑中突出，這使其有可能適合非腫瘤前藥物激活策略。然而，它與生物硫醇形成準共價鍵的親和性阻礙了它的使用。在沒有光熱刺激的情況下，在生命系統(tǒng)中使用金作為真正的催化劑還有待證實。
近日，愛丁堡癌癥研究中心的Asier Unciti-Broceta團隊在《Angew. Chem. Int. Ed.》上發(fā)表了題為“Truly-biocompatible gold catalysis enables vivo-orthogonal intra-CNS release of anxiolytics”的文章。金(Au)被認為是所有金屬中耐受性最好的，迄今為止，生物體內普遍存在的硫醇阻礙了金(Au)的催化潛力。作者報告了一個真正金聚合物復合材料催化的發(fā)展，通過靜電加載組裝超微金納米顆粒在蛋白質排斥的外層共聚物支架。為了說明這種新型催化劑的體內相容性，作者展示了他們在斑馬魚的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)釋放抗焦慮劑氟西汀的能力，從而影響它們的游動模式。這種生物正交策略首次通過在動物大腦中直接釋放神經(jīng)活性物質來改變認知活動。
圖1. 金微植入物的制備與表征。a、金納米粒子和金微植入物的合成。b、不同放大倍數(shù)下金微植入物超微切片的SEM/TEM(左)和HAADF-STEM(右)圖像。 圖2. a、 Au觸發(fā)poc掩蔽前染料2轉化為染料1和化合物3的結構。b、 2(50 μM)和Au微植入物(0.1 mg/mL = 9.6 μM, Au含量)在PBS:甲醇(70:30)中，含有或不含血清(pH 7.4, 37℃)進行熒光反應。通過熒光強度 (λex/em= 485/535 nm) 測定不同時間點的轉化率(%)，到標準曲線1。c、循環(huán)測試。在每個反應周期后，對金微植入物(0.1 mg/mL)進行回收，并在上述反應條件下重復使用。最后在24 h時測定轉化率(%)。d、在斑馬魚顱內植入金微植入物，共聚焦分析染料2存在(左)或不存在(右)時CNS產(chǎn)生的綠色熒光。 圖3. a、通過斑馬魚頭部非活性前體4的Au介導的本地化抗焦慮3的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內生物正交控制斑馬魚活動。b、不同處理下斑馬魚個體在細胞培養(yǎng)皿(35 mm× 10 mm)中跟蹤距離的代表性圖像。[Prodrug/drug] = 50 μM。使用EthoVision XT 8.5 software (Noldus)分析斑馬魚的運動。c、斑馬魚胚胎在DMSO處理下相對于對照的游動距離。誤差棒:±SEM, n=20;**P < 0.01。 在這項工作中，作者開發(fā)了一種新型的基于金的多相催化劑，該催化劑在安全性和功能性方面都與生物系統(tǒng)完全兼容。作者證明了斑馬魚胚胎的游泳行為可以通過直接在其頭部的生物正交釋放抗焦慮劑來調節(jié)，這是生物正交工具之前從未實現(xiàn)過的。這項概念證明研究表明，金催化劑可以在神經(jīng)網(wǎng)絡中介導非生物反應，而不會對敏感環(huán)境的復雜生物化學造成傷害或干擾，使其成為一種真正的體內相容催化劑。 本研究擴展了金化學和體內正交催化的研究范圍，為研究斑馬魚的神經(jīng)功能提供了一種新的方法，即僅在斑馬魚的大腦中產(chǎn)生生物活性物質(從而避免周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的噪聲)。考慮到將這種策略轉化為周圍受損神經(jīng)(大腦外)的可能性，這項研究為治療局部神經(jīng)疾病，如神經(jīng)性疼痛，開辟了一條新道路。 論文信息： Truly-Biocompatible Gold Catalysis Enables Vivo-Orthogonal Intra-CNS Release of Anxiolytics Dr. M. Carmen Ortega-Liebana,Dr. Nicola J. Porter,Dr. Catherine Adam,Dr. Teresa Valero,Dr. Lloyd Hamilton,Dr. Dirk Sieger,Prof. Catherina G. Becker,Prof. Asier Unciti-Broceta Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202111461
