直接官能化的未活化的C-(sp3)-H鍵已被廣泛關注作為典型C-O鍵形成反應的有吸引力的替代品。與C-(sp3)-H的羧酸及其衍生物的官能化方法相比，僅有少數(shù)C-(sp3)-H激活酮的報告。近來，作者開發(fā)了通用L,X型雙齒官能團(DGs)，使得β-C(sp3)-H碘化和酮(雜)芳基化(Scheme 1)。然而，能夠在酮底物中形成C-O鍵形成的催化方法仍然限于使用不實用的試劑如PhI(OAc)2的氧化反應?？紤]到有機合成中的羰基基序的普遍性，使用更多實用氧化劑拓展C-(sp3)-H氧化方法是重要的。
在眾多含氧官能團中，硝基氧基的應用是獨特而多樣的。有機硝酸鹽存在于各種藥物中，如一氧化氮(NO)供體，用于高性能的能量材料，并用作多功能手柄，以引入有機合成中的其他重要官能團。然而，獲取這些有用化合物的合成方法仍然不發(fā)達。-ONO2官能團的安裝通常需要專有化的起始材料和苛刻的試劑，例如硝酸。為了解決這些缺陷，已經開發(fā)了各種C-H官能化方案來制備有機硝酸酯?；谧杂苫臍湓愚D移(HAT)反應也用于實現(xiàn)芐基或亞甲基C-(sp3)-H的硝基氧基化。最近，Shi課題組報道了使用叔丁基硝酸鹽(TBN)的，含有2-吡啶基異丙烷(PIP)的Pd(II)催化β-C(sp3)-H脂肪族酰胺的硝基氧化。
在此，作者報道了使用鐵(III)硝酸鹽九水化合物作為硝酸鹽來源和唯一氧化劑，Pd(II)催化帶有雙齒硝基氧基酰胺配體的酮的C-(sp3)-H的硝基氧基化。此外，隨著吡啶-3-磺酸配體強化，廣泛的中性酰胺，包括含α-氫的底物和內酰胺，在不安裝外源性指向基團的情況下成功硝基氧基化。N-碘代丁二酰亞胺(NIS)作為間接氧化劑和硝酸銀作為硝酸鹽源。
作者開始使用頻那酮的β-C(sp3)-H硝基氧基化的研究。使用帶有TBN的DG1，可以以20％的產率獲得硝基氧基化產物2a。當安裝缺電子的酰胺(DG3)而不是羧酸時，在23％的產率下觀察到所需產物(Table 1, entry 10)。篩選其他硝酸鹽來源后(Table 1, entries 6?10) 結果表明，F(xiàn)e(NO3)3·9H2O為最佳試劑，以81%的分離產率提供了單選擇性硝基氧基化產物(Table 1, entry 1)。用于β-C(sp3)-H碘化和(雜)芳基化的二齒DG1和DG2，不能得到用Fe(NO3)3·9H2O作為硝酸鹽源的產物?？紤]到使用單電子氧化劑如Ce(IV)和Fe(III)的先前成功用于氧化Pd(II)至Pd(III)，隨后Pd(IV)促進還原消除，F(xiàn)e(NO3)3·9H2O可能用作該反應中的一種這種氧化劑。其他酰胺DG4和三齒DG5提供的產物產率低于DG3(Table 1,entries 2?5)。將溫度從110℃降低或升高會導致產率降低(Table 1, entries 11 and 12)。
在確定了最佳條件后，作者開始探索酮的范圍(Table 2)。作者開始使用各種甲基酮(2a-g)來探索該范圍。烷基取代酮以良好至優(yōu)異的產率(2q,2s)是β-硝基氧基化。值得注意的是，即使在導向基團附近的芳族系統(tǒng)中的潛在反應性C(sp2)-H鍵存在下，C(sp3)-H鍵也選擇性官能化(2b-e)。通過X射線晶體學證實了2b的結構。衍生自Gemfibrozil的酮在β-甲基的硝基氧基化物中并在芳環(huán)(2f)上硝化。據(jù)推測，芳族硝化副反應導致2f的低產率。在苯乙酮衍生的底物中的一系列鄰位和對位芳環(huán)在硝基氧基化條件下保持完整(2h-n)。值得注意的是，在酸性α-氫的存在下沒有觀察到α-硝基氧基化，僅獲得β-C(sp3)-H硝基氧基化產物(2o-p)，證明了二齒導向基的有效性。該方法在標準條件下耐受各種官能團，包括酯(2g,2p)，甲氧基(2j,2n)，氯(2l,2r)，氟(2m)取代基。盡管存在三α-甲基(2s)，雙環(huán)天然產物Fenchone以良好的單一選擇性硝基氧基化。在這些條件下，具有α-叔碳的酮衍生物在這些條件下進行了反應性，表明Thorpe? Ingold對反應性的重要性。
酰胺是藥物和天然產品中的常用官能團。相應地，近年來重視朝向C(sp3)-H活化的酰胺。然而，大多數(shù)這些反應的范圍僅限于專用導向基團的酰胺，例如全氟化酰胺或二齒導向基。最近，作者報道了由羰基氧導向的天然酰胺的C(sp3)-H活化。該策略的成功關鍵在于使用了吡啶-3-磺酸配體，該配體通過穩(wěn)定底物結合的Pd物種來增強反應性。盡管這些預處理，天然酰胺的C(sp3)-H官能化僅限于C-C鍵形成，包括芳基化，烯基化和[3 + 2]反應。通過作者對酮底物的C(SP3)-H硝基氧基化的研究，作者決定使用吡啶-3-磺酸配體探討用酰胺底物的該轉化的范圍。
然而，當使用二甲基異丁酰胺(3a)時，酮的氮氧基化的最佳條件不能提供任何期望的產物，即使使用吡啶-3-磺酸配體(L1)。作者假設加入容易得到高價Pd(IV)物種的更強的間接氧化劑可以加速所需的C-O鍵形成的還原消除步驟得到硝基氧基化產物。當將N-碘代丁二酰亞胺(NIS)加入到系統(tǒng)中時，作者可以觀察到10％的產量作為外部氧化劑和使用六氟異丙醇(HFIP)作為溶劑(Table 3, entry 3)。在篩選其他硝酸鹽來源后，發(fā)現(xiàn)硝酸銀是最好的硝酸鹽來源，以96%的1HNMR產率提供單選擇性硝基氧基化產物(Table 3, entry 1)。當NL1從系統(tǒng)中移除時，產率顯著下降至27%(Table 3, entry 8)。4-吡啶磺酸(L2)也表現(xiàn)出配體效應，但其產物的產率低于L1(entry 9)。其他類型的配體，如2-吡啶酮配體(L3)、單N-保護氨基酸(L4)和吡啶(L5)也進行了測試，并顯示出與不使用配體的條件類似的產率(Table 3,entries 10?12)。
在最佳條件下，作者接下來探索酰胺底物的范圍(Table 4)。一系列丁酸衍生的酰胺以良好的產率和優(yōu)異的單選擇性功能化(4a?4d)。將3a的反應放大到5 mmol可提供78%的分離產率，證明酰胺氮氧基化的潛在可擴展性。丙酰胺底物以中等產率得到硝基氧基化產物(4e)。這種底物的低產率可能是由于Thorpe?Ingold效應的減少。由新戊酸衍生的α-四元底物以73%的產率提供產物(4f)。含有環(huán)丁烷環(huán)的酰胺以中等產率提供所需產物(4g)。含有受保護胺以及三氟甲基、氟、酯和醚官能團的底物都是可耐受的(4h?4m)。有趣的是，含有α-H的六元內酰胺底物(4n)也與該反應相容顯示酰胺定向硝基氧基化的普適性。功能化七元內酰胺也是氮氧基化反應的相容底物(4o?4p)。對于苯并稠合內酰胺C(sp2)-H碘化也發(fā)生在氮的對位(4p)。值得注意的是，硝基氧基化反應是高度單選擇性的。
作者通過在60℃下用1.2當量的Pd(OAc)2在MeCN下處理1a，觀察鈀中間體5和5a的形成。通過用三苯基膦(PPh3)捕獲以81％的產率分離復合物5，通過用吡啶捕獲以58％的產率分離(Scheme2a)。5的結構經X射線晶體學證實。這些中間體為亞氨基酰胺基的L，X配位模式提供了直接證據(jù)，證實了其作為C-H激活的導向部分的作用。然后對配合物5和5a進行催化或化學計量測試，以確定C?H硝基氧基化。在標準條件下，以10 mol%5為催化劑，化合物1可以以44%的產率進行β-硝基氧基化(Scheme 2b)。在70℃下，MeCN中的1.0當量Fe(NO3)3·9H2O的反應產生2a，產量為69％(Scheme 2c)。在相同條件下，絡合物5a以相似的產率進行硝基氧基化。這些結果直接證明C?H活化是通過一個具有活性的五元鈀環(huán)中間體進行的，隨后用硝酸鐵(III)進行氧化和還原消除，得到硝基氧基化產物。通過在80℃下用4M HCl在1,4-二氧六環(huán)和水中用4M HCl處理硝基氧基化產物2j來輔助除去助劑，以60％產率得到β-硝基氧基化的游離酮2j。此外，硝酸酯可以作為相應烷基醇的前體。
根據(jù)作者對分離中間體的觀察和文獻報道，作者提出了酮的硝基氧基化反應的Pd(II)/Pd(III)/Pd(IV)催化循環(huán)(Scheme 3)。底物配位后為C?H被醋酸鹽陰離子裂解產生雙環(huán)鈀環(huán)中間體6。考慮到Fe(III)作為單電子氧化劑的能力，中間體6很可能被氧化形成Pd(III)物種，然后再次氧化形成Pd(IV)物種7。然后，高價Pd(IV)中間體7經歷還原消除以形成C-O鍵并釋放產物。配體交換再生Pd(OAc)2并產生HNO3。通過在反應過程中產生的HNO3可以將Fe(II)氧化成Fe(III)。
總之，報道了Pd(II)催化使用簡單的導向基團和天然酰胺底物的β-C(sp3)-H硝基氧基化反應。雙齒導向基結構的微調證明了酮底物中的高反應性至關重要。硝酸鐵(III)九水合物用作酮基底的C(sp3)-H硝基氧基化的氧化劑和硝酸鹽源。通過將NIS作為間接氧化劑和硝酸銀作為硝酸鹽源使得中性酰胺的β-C(sp3)-H硝基氧基化。在這種情況下，發(fā)現(xiàn)吡啶3-磺酸配體在實現(xiàn)優(yōu)異的反應性方面是最佳的。鈀中間體的表征為酮底物中的硝基氧基酰胺助劑的L,X型配位模式提供了證據(jù)。提出了用于酮底物的暫定Pd(II)/ pd(III)/ Pd(IV)催化循環(huán)。
