Alder-ene反應(yīng)是構(gòu)建C–C鍵的有力工具。在過去幾十年中，過渡金屬催化的1,6-烯炔或1,7-烯炔的分子內(nèi)對映選擇性Alder-ene型環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)已被廣泛研究，用于快速組裝手性五元或六元碳和雜環(huán)框架（圖1a）。然而，分子間的Alder-ene反應(yīng)主要局限于空間位阻小的末端烯烴，對內(nèi)烯烴的研究也鮮報道。最近，Trost及其同事成功地實現(xiàn)了釕催化的分子間烯烴-炔烴與硼酸乙烯酯化合物的偶聯(lián)反應(yīng)來合成硼官能化1,4-二烯（圖1b）。然而，分子間的對映選擇性Alder-ene型反應(yīng)仍然是一個未開發(fā)的領(lǐng)域。
全碳手性四元立體中心是存在于天然產(chǎn)物和藥物中的基本結(jié)構(gòu)，可提高生物活性化合物的代謝穩(wěn)定性和靶向選擇性。然而，手性四元碳中心的合成是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。本文作者報道了前手性環(huán)戊烯與硅乙炔通過銠催化的分子間對映選擇性Alder-ene型反應(yīng)，獲得了含有一個四碳和一個三碳立體中心的手性（E）-乙烯基硅烷系環(huán)戊烯（圖1c）。
作者首先以N,1-二苯基環(huán)戊-3-烯-1-甲酰胺 (1a) 和三異丙基硅炔 (2a) 作為模板底物對反應(yīng)條件優(yōu)化，以[Rh（COD）OMe]2為催化劑，磷酰胺L6為配體，PhMe2CCO2H和NaBARF為添加劑，DCM為溶劑，在80°C條件下以96%的產(chǎn)率和95%的ee獲得所需產(chǎn)物3a。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者進行了底物拓展。芳基和雜芳基取代的環(huán)戊烯產(chǎn)物ee為90–94%。芐基或烷基取代的產(chǎn)物 ee分別為96%和95%。含有兩個烯烴部分的底物選擇性地與內(nèi)環(huán)雙鍵進行反應(yīng)。
作者隨后對酰胺部分的相容性進行了研究。芳基和烷基取代的酰胺產(chǎn)物ee為86–94%。帶有叔酰胺基的底物產(chǎn)率為63%，ee為96%。此外，內(nèi)酰胺底物的產(chǎn)率為78%，ee為90%。酯基或酮基取代的環(huán)戊烯反應(yīng)的產(chǎn)物產(chǎn)率為72–93%，ee為90–93%。底物1ae未檢測到目標產(chǎn)物3ae。作者于是改變?nèi)矡N部分進行實驗。反應(yīng)在不同的硅乙炔中順利進行，ee為93–94%。此外，大空間位阻烷基炔烴也被證明適合于該反應(yīng)，產(chǎn)物3aj的ee為90。簡單的烷基和芳基取代的炔烴不反應(yīng)。內(nèi)部炔烴聯(lián)苯乙炔可參與該轉(zhuǎn)化，產(chǎn)率為66%，ee為47%。
為了證明該反應(yīng)的合成效用，作者又進行了克級實驗（圖3a）和產(chǎn)物3p和3ai的進一步轉(zhuǎn)化（圖3b）。5mmol反應(yīng)產(chǎn)物3p產(chǎn)率為93%，ee為95%。3p可以發(fā)生鈀催化氫化反應(yīng)，使被LiAlH4選擇性還原酰胺基。此外，化合物3p可以用NBS對乙烯硅基溴取代。TFA可對3ai脫硅基。鈀催化3ai的Hiyama交叉偶聯(lián)反應(yīng)可得到保持對映選擇性的芳基化產(chǎn)物。
作者進行了一些對照實驗和氘標記實驗研究反應(yīng)機理（圖3c）。當采用[D]-2a時，反應(yīng)生成[D]1-3aa，β位的D原子占TIPS基團的63%，α位的D原子占35%。這一結(jié)果意味著可能生成了金屬亞乙烯中間體。在沒有酸的情況下，不發(fā)生反應(yīng)。通過與PhCO2D的反應(yīng)，在TIPS基團的β位置提供了[D]2-3aa，其中10%的D原子位于TIPS基團，6%的D原子位于α位置，這表明該酸可能與銠（I）一起通過形成RhH物種催化該反應(yīng)。用PhCO2D從[D]-2a生成產(chǎn)物[D]3-3aa進一步支持了這一假設(shè)。
作者提出了一個可能的反應(yīng)機理，其中1a和2a為模型底物。將銠（I）氧化添加到PhMe2CCO2H中生成RhH物種A，并且NaBARF的存在對該陽離子銠絡(luò)合物的生成和穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用。炔烴區(qū)域選擇性插入物種A直接形成乙烯基銠中間體B1（路徑a）。另一方面，炔烴與物種A的η2配位，隨后發(fā)生重排，生成η1-偏亞乙烯基二鈉物種C，該物種可通過遷移插入產(chǎn)生中間體B2（路徑b）。B1或B2與羰基引導的1a雙鍵的配位形成銠（III）中間體D，該中間體經(jīng)過同向遷移插入以提供中間體E。隨后E的β-氫消除生成產(chǎn)物3a。
綜上所述，作者開發(fā)了銠催化的前手性環(huán)戊烯與羰基引導的炔烴的分子間對映選擇性Alder-ene型反應(yīng)。該方法為高效、原子經(jīng)濟地合成具有一個四碳和一個三碳立體中心的手性（E）-乙烯基硅烷系環(huán)戊烯提供了一條實用的途徑。
DOI: 10.1038/s41467-021-26955-9
