手性在不對稱催化、天然產(chǎn)物和活性藥物成分領域非常重要。因此，在過去的幾十年中，許多策略被用于合成各種軸手性化合物。自從軸手性膦配體1,1'-聯(lián)萘-2,2'-雙二苯膦（BINAP）成功應用于釕催化的不對稱氫化反應以來，其他軸手性膦配體的設計和合成已成為不對稱催化中的一個熱門話題（圖1A）。盡管取得了巨大進展，但建立一種簡潔高效的新型軸向手性膦-烯烴配體的合成方法以及將這些新型配體應用于新的不對稱反應仍然是化學家的一項具有挑戰(zhàn)性的長期任務。
最近，Weix報道了一種涉及多金屬Ni-和Pd-催化的交叉親電偶聯(lián)的新方法，該方法有效地解決了兩種不同親電試劑之間的選擇性問題。同時，龔等報道了在Ni催化的還原偶聯(lián)條件下乙烯基芳基C-C鍵的有效構建。然而，這些過程中高度對映選擇性的催化變體仍然非常罕見。梅通過鎳催化的芳基溴化物的電化學還原均偶聯(lián)實現(xiàn)了軸向手性雙芳基的構建（圖1B）。沃森成功構建了雙鄰-（碘代）芳基膦氧化物的鎳催化均偶聯(lián)，產(chǎn)生高度對映體富集的軸向手性雙膦氧化物和雙膦酸酯（圖1C）。Gosmin描述了一種利用鈷催化的交叉親電性來制備對稱的聯(lián)芳基化合物(圖1D)和二苯乙烯衍生物的方法。在此，作者報道了一種實用和高效的鄰(溴)氧化膦和乙烯基三氟甲磺酸酯之間的鈷催化還原交叉偶聯(lián)反應，以制備一系列軸手性膦-烯烴配體(圖1E)。
作者測試了芳基溴化物1a與乙烯基三氟甲磺酸酯2a的偶聯(lián)，如表1所示。以CoBr2為催化劑，以化學計量比的Mn為末端還原劑，考察了各種配體的催化性能。觀察到配體L1和L2是無效的，配體L3得到了約30%的目標產(chǎn)物3a，ee 值為80%。作者接著研究了吡啶環(huán)取代基的影響。以L5為配體的分離效果最好，產(chǎn)率為91%，ee值為92%。隨后，作者系統(tǒng)地研究了吡啶和惡唑啉環(huán)取代基(L6?L12)的影響。但無論是產(chǎn)量還是ee值都沒有增加。
接下來，作者考察了L5作為配體時的反應條件，如表2所示。當使用CoCl2(2)時，觀察到了類似的結果，而使用CoI2(3)時，幾乎沒有觀察到所需的產(chǎn)物。沃森使用的還原劑鋅和四(二甲氨基)乙烯(TDAE)在此條件下表現(xiàn)不佳(4，5)。其他極性溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)和二甲基亞砜(NMP)被證明無效(6)。當使用DMPU而不是DMF時，觀察到痕量的3a (條目7)。
在優(yōu)化的反應條件下，作者考察了二芳基氧化膦的通用性和局限性。如表3所示，在苯環(huán)上不同的取代基，包括供電子或吸電子基團(3b?f)，觀察到優(yōu)異的產(chǎn)率和高的ee值。間位帶有取代基的底物以中等的產(chǎn)率和高的對映選擇性生成了還原偶聯(lián)產(chǎn)物3g，h。值得注意的是，使用二氟芳烴顯著提高了反應的選擇性，使產(chǎn)物3i具有99%的ee。二取代苯基氧化膦3j，k有中等至良好的產(chǎn)率和通常高的對映選擇性。β-萘基氧化膦獲得了合理的產(chǎn)率，盡管對映選擇性略有降低。
作者接下來探索了乙烯基三氟甲磺酸酯的反應范圍。如表4所示，通過篩選一系列7-取代乙烯基三氟甲磺酸酯(3m-p)進一步證明了反應的官能團耐受性。帶有甲氧基取代基的富電子底物很好地反應，以93%的產(chǎn)率和94%的ee提供目標產(chǎn)物3m。貧電子底物顯示出良好的對映選擇性，反應性略有降低(3n-p)。具有供電子或吸電子基團如6-和5-取代乙烯基三氟甲磺酸酯的底物是可以耐受的(3q-u)。類似地，在乙烯基三氟甲磺酸酯的6位帶有甲氧基取代基的底物的反應以92%的產(chǎn)率和95%的ee生成了產(chǎn)物3q。使用具有5-甲氧基取代基的底物以83%的產(chǎn)率和95%的ee提供了產(chǎn)物3t。苯基和氟基取代基顯示出良好的對映選擇性，反應性略有降低。
為了證明這種方法的合成潛力，作者進行了阿托品化體3a的克級合成。反應在標準條件下順利進行，得到相應的產(chǎn)物，具有相同的對映選擇性和產(chǎn)率(90%產(chǎn)率，92% ee)。重結晶后ee值進一步提高(82%產(chǎn)率，> 99% ee；圖2A)。為了進一步擴大該反應的效用，軸向手性氧化膦化合物3a很容易轉化成一系列配體和其他功能分子。首先，通過鈀(ⅱ)催化的赫克反應，以98% ee獲得了阿托品化聯(lián)芳基氧化膦化合物4。值得一提的是，3a很容易芳構化為聯(lián)芳基阻轉異構體。更重要的是，軸向手性氧化膦化合物 3a也可以在溫和的反應條件下容易地還原，并以優(yōu)異的產(chǎn)率提供膦-烯烴配體，而不會侵蝕對映純度（產(chǎn)率 95%，> 99% ee）。令人欣慰的是，產(chǎn)物3a可以在硫的存在下被還原然后氧化，以高產(chǎn)率獲得硫化膦產(chǎn)物6而沒有對映純度損失（85％產(chǎn)率，> 99％ee）。最后，在 DDQ 的存在下，3a 很容易被氧化成聯(lián)芳支架，具有良好的產(chǎn)率和高 ee 值（80% 產(chǎn)率，>99% ee）。
為表明該催化劑體系的潛在應用潛力，合成了具有高對映選擇性的軸向手性膦-烯烴配體5和L2*。作者首先使用軸向手性膦-烯烴的產(chǎn)物5作為配體，促進Pd催化烯烴8的不對稱硅氫化反應，得到了10，收率為81%，ee為86%。此外，使用軸向手性膦烯烴L2*作為手性配體，在Pd催化的不對稱烯丙基烷基化反應中合成了13，產(chǎn)率為65%，ee值為98%，與其他膦烯烴配體具有同樣優(yōu)異的對映選擇性（圖2C）。
為了了解反應機理，作者進行了幾個對照實驗(圖3)。在實驗和文獻報道的基礎上，提出了一種初步的轉化途徑(圖4):首先，由CoBr2經(jīng)Mn粉單電子還原生成活性催化物種CoI-A，并與手性配體L5結合。隨后，芳基溴化1a氧化加成CoI-A得到CoIII-B，然后被Mn粉還原形成更親核的CoI-C中間體。隨后，生成的芳基鈷(I)配合物與三氟乙烯酯2a進行氧化加成，形成CoIII-D。最后，還原消除得到所需產(chǎn)物3a，再生L5CoI。此外，如果在反應體系中沒有添加三氟乙酯2a,CoIII-B也可以通過C - H分子內(nèi)活化得到CoIII-C，然后通過還原消除得到環(huán)化產(chǎn)物14。
總之，作者在溫和條件下發(fā)展了一種鈷催化的不對稱還原交聯(lián)反應，獲得了具有良好化學選擇性和對映選擇性的軸向手性氧化膦化合物。通過對這些產(chǎn)物的進一步轉化，獲得了一系列功能分子和軸向手性膦烯烴配體，實現(xiàn)了良好的對映體控制。該策略的開發(fā)有望為軸向手性結構的合成提供有用和通用的選擇。
DOI：10.1021/acscatal.1c04128
