通訊單位：日本理化學(xué)研究所（RIKEN），安徽大學(xué) 論文DOI：10.1021/jacs.1c10743 近日，日本理化學(xué)研究所（RIKEN）侯召民（Zhaomin Hou）教授課題組利用半夾心鈧催化劑實(shí)現(xiàn)了一例獨(dú)特的平面喹啉分子與炔烴的不對稱去芳構(gòu)化螺環(huán)化反應(yīng)，為模塊化合成含未保護(hù)N-H基團(tuán)的螺環(huán)二氫喹啉分子提供了一種高效可靠的方法。相關(guān)研究成果以“Modular Access to Spiro-dihydroquinolines via Scandium-Catalyzed Dearomative Annulation of Quinolines with Alkynes”為題，發(fā)表在Journal of the American Chemical Society（DOI:10.1021/jacs.1c10743）上。日本理化學(xué)研究所侯召民教授和安徽大學(xué)羅根教授為該論文通訊作者，論文的第一作者為婁紹杰博士（現(xiàn)為浙江工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院特聘教授）。通常，含三維結(jié)構(gòu)的復(fù)雜分子比平面分子具有更強(qiáng)的與靶向蛋白的結(jié)合能力。因此，開發(fā)新型的反應(yīng)體系高效構(gòu)建復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)分子（尤其是螺環(huán)分子）可以探索未知的化學(xué)空間，并為新藥開發(fā)提供了更多的機(jī)遇。其中，對簡單易得的平面芳香化合物進(jìn)行不對稱去芳構(gòu)化（dearomatization）反應(yīng)是一種理想的合成策略，也是有機(jī)合成化學(xué)和藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)。另一方面，具有剛性螺環(huán)結(jié)構(gòu)的二氫喹啉分子在藥物開發(fā)中具有極大的潛力，特別是當(dāng)分子中含有未保護(hù)的N-H極性基團(tuán)時(shí)，其與靶向蛋白可能展現(xiàn)出特殊的結(jié)合親和力。理論上來說，取代喹啉的不對稱去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng)是構(gòu)建該類二氫喹啉分子最直接高效的方法，但由于喹啉分子的芳香性和配位能力，該策略仍然充滿挑戰(zhàn)。比如，雖然喹啉的1，2-親核加成反應(yīng)在上世紀(jì)四十年代就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但是通過C2-取代喹啉的1，2-親核加成反應(yīng)構(gòu)建含季碳手性中心的二氫喹啉化合物由于位阻等原因長期以來存在反應(yīng)效率低的問題，并且相關(guān)的不對稱轉(zhuǎn)化仍然未見報(bào)道。盡管近期化學(xué)家們發(fā)展了一些替代的反應(yīng)策略，卻依然存在收率低，選擇性差，以及需要額外活化基團(tuán)等問題。因此，亟需開發(fā)具有新穎化學(xué)反應(yīng)性的催化體系。日本理化學(xué)研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）教授團(tuán)隊(duì)長期致力于半夾心型稀土金屬烷基化合物開發(fā)及其在烯烴聚合以及C?H鍵活化反應(yīng)中應(yīng)用的研究(Acc. Chem. Res. 2015, 48, 2209?2220）。特別是近幾年，團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一系列手性半夾心稀土催化劑并應(yīng)用于多種不對稱轉(zhuǎn)化中。最近，針對上述喹啉分子去芳構(gòu)化反應(yīng)中存在的問題，侯教授研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，利用此前去芳構(gòu)化反應(yīng)中極少涉及的稀土金屬催化劑，首次高化學(xué)選擇性和高立體選擇性地實(shí)現(xiàn)了平面喹啉分子與炔烴的不對稱去芳構(gòu)化螺環(huán)化反應(yīng)，同時(shí)該反應(yīng)還具有100%原子經(jīng)濟(jì)性和底物范圍廣等特點(diǎn)，提供了一種模塊化合成含未保護(hù)N-H基團(tuán)的螺環(huán)二氫喹啉分子的可靠方法。通過與安徽大學(xué)羅根教授合作進(jìn)行的大量DFT計(jì)算詳細(xì)闡述了該反應(yīng)的機(jī)理，揭示了該反應(yīng)獨(dú)特化學(xué)選擇性和立體選擇性的內(nèi)在原因。研究結(jié)果表明該反應(yīng)經(jīng)歷了C-H活化，炔烴插入，喹啉C=N鍵去芳構(gòu)化1，2-加成等基元步驟，展現(xiàn)出稀土金屬催化劑獨(dú)特而豐富的化學(xué)反應(yīng)性。▲圖1. 反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)與部分底物范圍。
▲圖2. 不對稱去芳構(gòu)化螺環(huán)化反應(yīng)底物范圍（部分）。
1.模板底物2-苯基喹啉1a和苯丙炔2a在半夾心型鈧催化劑Sc-1催化下可以高選擇性地轉(zhuǎn)化為去芳構(gòu)化螺環(huán)化產(chǎn)物3aa，而非常規(guī)的碳?xì)滏I烯基化反應(yīng)產(chǎn)物（圖1）。此外，與之形成鮮明對比的是，相同反應(yīng)物在后過渡金屬銠催化體系中得到了環(huán)化異喹啉鹽產(chǎn)物而未能打破喹啉分子的芳香性，展現(xiàn)出稀土金屬催化獨(dú)特的斷鍵和成鍵模式。2.該反應(yīng)具有100%原子經(jīng)濟(jì)性以及優(yōu)秀的官能團(tuán)容忍度，喹啉分子上不同位置的各種取代基都能很好地兼容，各種取代炔烴也展現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)域選擇性和反應(yīng)活性（圖1）。3.以手性鈧配合物Ph-TMS-Sc作為催化劑，成功實(shí)現(xiàn)了喹啉與炔烴的不對稱去芳構(gòu)化螺環(huán)化反應(yīng)，以高對映選擇性和高區(qū)域選擇性得到了相應(yīng)的手性螺環(huán)二氫喹啉化合物（圖2）▲圖3. 氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和DFT理論計(jì)算。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
▲圖4. 立體選擇性控制機(jī)制。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
1. 氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，在沒有炔烴存在的條件下，C2-氘代苯取代的喹啉1a-d在反應(yīng)1小時(shí)后發(fā)生了喹啉C8位置與C2芳基的H/D交換反應(yīng)，表明C2-芳基C-H鍵和喹啉C8-H鍵均能被稀土金屬活化。通過在線核磁監(jiān)測1a-d與2a的反應(yīng)，我們發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物3a-d中N-H部分有73%的氘代率，表明反應(yīng)過程中形成了Sc-N物種并參與了碳?xì)滏I活化步驟（圖3， a,b）2. DFT理論計(jì)算表明，陽離子鈧催化劑優(yōu)先活化喹啉C8-H鍵形成中間體I，該物種傾向于發(fā)生分子間碳?xì)滏I活化形成中間體II而非與炔烴的插入反應(yīng)。值得注意的是，中間體I與II可以相互轉(zhuǎn)化，這也與氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合。隨后，中間體II與炔烴2a發(fā)生1，2-選擇性插入反應(yīng)形成Sc-vinyl物種III并迅速發(fā)生喹啉的C=N鍵去芳構(gòu)化1，2-加成反應(yīng)，得到中間體IV。最后，IV通過與另一分子喹啉的質(zhì)子化C-H鍵活化過程釋放最終的螺環(huán)化產(chǎn)物3aa，并重新得到活性物種II（圖3，c）。此外，作者還通過理論計(jì)算比較了后過渡金屬銠催化體系與本例稀土鈧催化體系中類似金屬烯基物種碳原子的電荷，結(jié)果表明Sc-vinyl物種的親核性要遠(yuǎn)強(qiáng)于其類似物Rh-vinyl物種的親核性，這也是稀土金屬能實(shí)現(xiàn)本例喹啉去芳構(gòu)化螺環(huán)化反應(yīng)的重要驅(qū)動(dòng)力之一。3.在不對稱去芳構(gòu)化螺環(huán)化反應(yīng)中，計(jì)算結(jié)果表明炔烴對中間體I的插入過程是立體選擇性的決定步驟，通過比較不同相對位置的插入模式，作者發(fā)現(xiàn)過渡態(tài)(S)-TS1是主要的反應(yīng)路徑（ΔG? = 28.8 kcal/mol），其能壘要比過渡態(tài)(R)-TS1（ΔG? = 31.4 kcal/mol）低了2.6 kcal/mol，同時(shí)也符合實(shí)驗(yàn)中觀察得到的立體選擇性。進(jìn)一步的，作者通過對過渡態(tài)三維結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)手性催化劑中茂環(huán)上的TMS基團(tuán)對高立體選擇性的獲得起到了關(guān)鍵作用（圖4）。侯召民教授課題組最近利用半夾心鈧催化劑實(shí)現(xiàn)了一例獨(dú)特的喹啉分子與炔烴的不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)。該反應(yīng)具有高立體選擇性、高區(qū)域選擇性、高收率、100%原子經(jīng)濟(jì)性、底物范圍廣等特點(diǎn)，提供了一種模塊化構(gòu)建螺環(huán)二氫喹啉分子的高效方法，有望為新藥分子的發(fā)現(xiàn)提供全新的化學(xué)空間。氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算進(jìn)一步揭示了反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)理，并展現(xiàn)出稀土金屬獨(dú)特而豐富的化學(xué)反應(yīng)性。經(jīng)過多年的積累，侯召民教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展的半夾心型稀土金屬催化體系由于其獨(dú)特的性質(zhì)，在化學(xué)選擇性，區(qū)域選擇性以及立體選擇性等方面展現(xiàn)出許多不同于后過渡金屬催化體系的特點(diǎn)，并有望進(jìn)一步突破傳統(tǒng)金屬催化轉(zhuǎn)化中存在的一些瓶頸和限制，探索更多未知的化學(xué)反應(yīng)性。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c10743
