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萜和甾體類化合物是自然界普遍存在的具有重要生物活性的天然產(chǎn)物，它們的共同特點是都具有包含連續(xù)多手性中心的復(fù)雜多環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。在自然界中，這類復(fù)雜稠環(huán)骨架是通過質(zhì)子化酶催化的碳正離子引發(fā)的直鏈多烯串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)（簡稱多烯環(huán)化反應(yīng)）來構(gòu)建的。何帕烯(Hopene)的生源合成就是這樣的例子，由碳正離子引發(fā)的一步多烯環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建了5個碳碳鍵、形成了5個稠合并環(huán)和包含4個季碳在內(nèi)的9個連續(xù)手性中心（圖1b）。理論上這一反應(yīng)會產(chǎn)生成千上萬個異構(gòu)體，但是酶近乎完美地僅給出一種特定立體結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。多烯環(huán)化反應(yīng)令人嘆為觀止的復(fù)雜性、高效性和高選擇性吸引了一大批如Corey、Tamelen、Stork和Eschenmoser等國際頂尖級有機化學(xué)家在實驗室通過化學(xué)手段來模仿它。

 圖1 炔酰胺質(zhì)子化引發(fā)的cis-多烯環(huán)化反應(yīng)

經(jīng)過半個多世紀的努力，隨著科學(xué)家對多烯環(huán)化反應(yīng)的認識越來越深入，化學(xué)家在仿生多烯環(huán)化反應(yīng)研究領(lǐng)域也取得了很大的進展?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性與其關(guān)環(huán)前體烯烴雙鍵的構(gòu)型和多烯的構(gòu)象有很大關(guān)系?；谇捌诘难芯拷Y(jié)果，Stork和Eschenmoser總結(jié)出多烯環(huán)化反應(yīng)的立體選擇性是可預(yù)測的（Stork-Eschenmoser假說），他們認為含有E型烯烴的多烯（E-polyenes）關(guān)環(huán)得到trans-十氫化萘產(chǎn)物，而含有Z型烯烴的多烯（Z-polyenes）則得到cis-十氫化萘產(chǎn)物（圖1c）。目前，Stork-Eschenmoser假說已經(jīng)得到了大量實驗結(jié)果的確證和支持，特別是E型烯烴的多烯環(huán)化反應(yīng)已經(jīng)發(fā)展成為一種構(gòu)建trans-十氫化萘多環(huán)骨架的可靠方法，并被廣泛應(yīng)用于萜類和甾體天然產(chǎn)物的全合成中。但是，與其相對應(yīng)的Z型多烯（Z-polyenes）構(gòu)建cis-十氫化萘產(chǎn)物的策略卻極具挑戰(zhàn)性。雖然cis-十氫化萘骨架也廣泛存在于嗎啡等萜類生物堿天然產(chǎn)物中（圖1a），但是通過多烯環(huán)化反應(yīng)策略來構(gòu)建cis-十氫化萘骨架來合成這些天然產(chǎn)物的例子非常罕見。這可能主要是由于以下兩個原因造成的：1）由于生成兩種構(gòu)型產(chǎn)物的過渡態(tài)能量差別不大，Z型烯烴的多烯環(huán)化反應(yīng)通常會產(chǎn)生cis-和 trans-十氫化萘產(chǎn)物的混合物；2）相對于E型多烯，cis-十氫化萘骨架的構(gòu)建需要更難制備的Z型多烯關(guān)環(huán)前體。直到2020年，Gleason課題組才報道了首個通過Z型烯烴的多烯環(huán)化反應(yīng)得到cis-十氫化萘產(chǎn)物的例子。

廣州醫(yī)科大學(xué)趙軍鋒課題組一直致力于復(fù)雜多環(huán)化合物的高效合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2115-2119; Chem. Commun. 2020, 56, 12817-12820）和多肽的化學(xué)合成與修飾（Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 873-887），他們發(fā)現(xiàn)了炔酰胺（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135–13138；Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382 –1386；ACS Catal. 2020, 10, 5230-5235）與聯(lián)烯酮（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381）兩類原創(chuàng)型縮合試劑?；谇捌诠ぷ骰A(chǔ)之上，他們發(fā)現(xiàn)了一種由炔酰胺質(zhì)子化引發(fā)的高效構(gòu)建cis-十氫化萘骨架的“通用”多烯環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)突破了傳統(tǒng)多烯環(huán)化反應(yīng)中非對映選擇性高度依賴于內(nèi)部烯烴構(gòu)型的限制，無論中心烯烴是Z構(gòu)型還是E構(gòu)型，都可以通過以炔酰胺為啟動子的多烯環(huán)化反應(yīng)高選擇性地實現(xiàn)cis-十氫化萘骨架的構(gòu)建（圖1d）。這樣不僅可以從更容易制備的E型多烯直接得到cis-十氫化萘產(chǎn)物，而且避免了關(guān)環(huán)前體多烯底物合成過程中分離E-和Z-式烯烴的繁瑣操作。

作者在研究炔酰胺縮合試劑作用機制的過程中發(fā)現(xiàn)炔酰胺先被質(zhì)子化生成高度活潑的烯酮亞胺正離子，然后烯酮亞胺正離子被羧酸根負離子捕捉形成烯基活化酯，通過酯的氨解反應(yīng)構(gòu)建酰胺鍵。同時他們也注意到高活性的烯酮亞胺正離子可用于引發(fā)一系列陽離子串聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建多環(huán)骨架，威斯康星大學(xué)的Richard Hsung和比利時布魯塞爾大學(xué)的Evano和廈門大學(xué)葉龍武教授課題組在這方面都做出了很出色的漂亮工作。作者因此提出將炔酰胺用作多烯環(huán)化反應(yīng)啟動子的設(shè)想，通過與布朗斯特酸作用來形成高活性的烯酮亞胺正離子，從而引發(fā)多烯環(huán)化反應(yīng)。這樣除了能夠高效構(gòu)建萜類和甾族天然產(chǎn)物的多環(huán)骨架外，還能提供一個額外的含氮官能團，有望為萜類生物堿天然產(chǎn)物的全合成提供全新的策略。

初步的研究結(jié)果表明他們的設(shè)想是可行的，作者以炔酰胺為啟動子的E-YCP直鏈烯烴為原料，在強布朗斯特酸的作用下，他們可以優(yōu)異的非對映選擇性得到多烯環(huán)化目標產(chǎn)物2a。令人意外的是當(dāng)他們通過單晶衍射對三環(huán)產(chǎn)物2a進行結(jié)構(gòu)表征時發(fā)現(xiàn)其氫化萘并環(huán)骨架的相對構(gòu)型為cis-，而不是Stork-Eschenmoser假說所預(yù)期的trans-構(gòu)型（圖1c，圖2-1）。這引起了作者的極大興趣，為了探究這一反常的立體選擇性，作者以構(gòu)型相反的Z-YCP烯烴底物3進行實驗，有意思的是他們同樣得到了cis-構(gòu)型的三環(huán)產(chǎn)物2a（圖2-2）。這一結(jié)果表明炔酰胺質(zhì)子化引發(fā)的多烯環(huán)化反應(yīng)有很大可能是以分步方式進行的，而且E-和Z-YCP底物均通過相同中間體進行反應(yīng)。幸運的是，當(dāng)作者使用催化量的三氟甲磺酸（20%）進行反應(yīng)時，無論是E-YCP烯烴底物1a還是Z-YCP烯烴底物3或它們的混合物都可高選擇性地得到單環(huán)化產(chǎn)物4。重要的是化合物4在標準環(huán)化反應(yīng)條件下可高效地順利轉(zhuǎn)化為最終的三環(huán)產(chǎn)物2a（圖2-3）。因此，作者提出單環(huán)化產(chǎn)物4是Z-和E-YCP底物反應(yīng)的共同中間體。這一發(fā)現(xiàn)為從易制備的E-型多烯構(gòu)建極具挑戰(zhàn)性的cis-十氫化萘骨架提供了一種創(chuàng)新的便捷方法，是對傳統(tǒng)多烯環(huán)化反應(yīng)規(guī)律的一個突破。作者進一步對該反應(yīng)的條件優(yōu)進行了系統(tǒng)的優(yōu)化，溶劑、酸及其用量和溫度都對反應(yīng)的化學(xué)選擇性、收率有顯著的影響，最后作者發(fā)現(xiàn)在20倍當(dāng)量的三氟甲磺酸作用下，-40度低溫反應(yīng)可以得到最好的反應(yīng)結(jié)果。

圖2 cis-選擇性的多烯環(huán)化的發(fā)現(xiàn)

在確定了標準反應(yīng)條件后，作者對該反應(yīng)的底物普適性進行了考察（圖3）。就啟動子炔酰胺官能團本身的結(jié)構(gòu)而言，其磺酰胺基團對取代基有很好的容忍性?？傮w來講，給電子取代基比吸電子取代基的效果要好一些（2a-2e）；將苯磺酰胺基團換為甲磺酰胺時，反應(yīng)仍可順利進行得到相應(yīng)的產(chǎn)物（2f）。YCP多烯終止子對各種取代基也有很好的兼容性，無論終止子苯環(huán)上帶有吸電子基團還是給電子基團，都能以良好到優(yōu)秀的收率得到目標三環(huán)產(chǎn)物（2g-2l）；此外，雜環(huán)取代的底物也可以被兼容（2m-2o）；當(dāng)終止子苯環(huán)上帶有氯和溴等取代基時，反應(yīng)也能以良好的收率得到目標產(chǎn)物（2i, 2k）；當(dāng)以m-Br-Ph-為終止子時，可以47%和26%的收率分別得到對位環(huán)化產(chǎn)物2l和鄰位環(huán)化產(chǎn)物2l'。這些含有鹵素取代基的產(chǎn)物為進一步通過過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)對產(chǎn)物進行轉(zhuǎn)化提供了機會。遺憾的是，當(dāng)終止子為強富電子或強缺電子苯基時，反應(yīng)會停止在單環(huán)中間體。例如當(dāng)以帶有三個給電子甲氧基的3, 4, 5-三甲氧基苯基作為終止子時，作者僅以51%的產(chǎn)率得到了單環(huán)化產(chǎn)物2p，沒有觀察到有三環(huán)化產(chǎn)物生成。

圖3 多烯環(huán)化反應(yīng)底物范圍

為了進一步展示該方法的通用性，作者考察了一些含有醚鍵的E-YCP多烯底物（圖4）。研究結(jié)果表明含有醚鍵的E-YCP底物同樣能夠以優(yōu)異的非對映選擇性構(gòu)建cis-氧雜氫化萘并環(huán)骨架，三環(huán)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)通過最終產(chǎn)物6c和6i的核磁和單晶衍射實驗得到了證實。與全碳E-YCP多烯底物類似，含有醚鍵的E-YCP多烯底物對各種取代基都有很好的耐受性，終止子苯環(huán)上無論是吸電子基團還是給電子基團都能兼容（6b-6k）。同樣，當(dāng)E-YCP底物的終止子苯環(huán)上存在強吸電子基-NO₂或兩個強給電子基-OMe時，作者只得到了單環(huán)化產(chǎn)物6l和6m，這可能是由于強吸電子NO₂取代基導(dǎo)致終止子苯環(huán)缺電子而不利于傅克烷基化反應(yīng)的發(fā)生。而對于含有3個或2個甲氧基的底物1p和5m，生成單環(huán)產(chǎn)物的原因可能是強酸質(zhì)子化了富電子的三甲氧基苯基，致使其難以參與傅克烷基化反應(yīng)。

圖4 多烯環(huán)化反應(yīng)的底物范圍

為了體現(xiàn)該方法在復(fù)雜多環(huán)化合物合成中的應(yīng)用前景，作者嘗試對多環(huán)產(chǎn)物進行了進一步的轉(zhuǎn)化（圖5）。例如，cis-氫化萘2a的烯酰胺碳碳雙鍵可以被順利還原，以優(yōu)異的非對映選擇性（dr>99:1）得到酰胺衍生物7，該中間體將可用于萜類生物堿天然產(chǎn)物的全合成；其次，三環(huán)產(chǎn)物2a在NBS的作用下可以良好的產(chǎn)率和非對映選擇性獲得α-溴代酮8，由于同時含有溴取代基和酮羰基，化合物8將會成為一種非常有用的合成中間體。值得注意的是，E-YCP多烯底物可以很方便地從Corey課題組的E-構(gòu)型端炔多烯底物通過一步氧化偶聯(lián)反應(yīng)獲得，而Corey的E-構(gòu)型端炔多烯底物在InI₂⁺催化條件下可高效構(gòu)建trans-氫化萘骨架。Corey的E-構(gòu)型多烯底物的端炔轉(zhuǎn)化為炔酰胺啟動子后，在作者的反應(yīng)條件下則用于cis-氫化萘骨架的高效構(gòu)建。這意味著作者和Corey的方法聯(lián)合起來使得cis-和trans-氫化萘骨架都可以從易于制備的E-構(gòu)型端炔多烯底物獲得，這一優(yōu)勢將會在復(fù)雜多環(huán)化合物庫的構(gòu)建和多樣性合成策略中發(fā)揮重要的作用。

圖5. 環(huán)化產(chǎn)物的合成應(yīng)用

北京大學(xué)余志祥課題組提出了一種分步雙質(zhì)子化的反應(yīng)機理來理解和闡釋這一不尋常的cis-非對映選擇性（圖6），并對不同反應(yīng)路徑的能量進行了DFT計算。他們認為多烯底物E-YCP（1a）或Z-YCP（3）首先被TfOH質(zhì)子化，得到高活性的烯酮亞胺正離子I，然后烯酮亞胺正離子對分子內(nèi)烯烴雙鍵進行親電加成，得到碳正離子中間體II。該中間體有可能直接進行傅克烷基化得到III'，隨即去質(zhì)子化得到實驗上觀察到的cis-產(chǎn)物2a。雖然該競爭途徑非常容易但其沒有發(fā)生，這主要是因為：一旦碳正離子中間體II生成，它可以很快被TfOH分子簇中的TfO^—陰離子捕獲，形成中間體II-OTf，然后再通過β-消除反應(yīng)轉(zhuǎn)化為單環(huán)產(chǎn)物4。實際上，在催化量的TfOH條件下，作者確實分離得到了化合物4，為該設(shè)想提供了實驗支持。當(dāng)使用過量的TfOH時，化合物1a或3仍然通過同樣的過程產(chǎn)生II-OTf。只不過在過量的強酸條件下，II-OTf進一步質(zhì)子化，得到一個雙正離子物種IV，再與“終止子”苯環(huán)進行傅克烷基化，然后去質(zhì)子化，得到最終的三環(huán)產(chǎn)物2a。單環(huán)化中間體4在標準關(guān)環(huán)條件下也可以經(jīng)過同樣的分步雙質(zhì)子化過程，最終通過雙正離子物種IV的傅克烷基化反應(yīng)得到三環(huán)產(chǎn)物2a。

圖6. 可能的反應(yīng)機理

作者首先通過DFT計算來解釋為什么雙正離子物種IV的傅克烷基化反應(yīng)更傾向于得到cis-產(chǎn)物（圖7）。計算從YCP多烯底物1a或3的質(zhì)子化產(chǎn)物烯酮亞胺正離子I開始，烯酮亞胺正離子與分子內(nèi)烯烴雙鍵的環(huán)化反應(yīng)很容易進行（能壘為0.5 kcal/mol），將得到碳離子II。之后，II很快被鄰近的TfO^—陰離子淬滅，形成中間體II-OTf（II直接通過傅克烷基化反應(yīng)得到cis-產(chǎn)物2a，其所需能壘也僅為2.4 kcal/mol；生成trans-產(chǎn)物所需的能壘是8.2 kcal/mol）。隨后，該中性的中間體II-OTf通過β-消除反應(yīng)生成4，這一過程的能壘為20.3 kcal/mol。雖然在自由能上II-OTf比4穩(wěn)定8.2 kcal/mol，但考慮到產(chǎn)物TfOH將被1a快速消耗，4仍然可以產(chǎn)生。雖然TfO^—陰離子可以直接將碳正離子II去質(zhì)子化而形成4，并且其是一個無能壘障礙的過程，但由于另一生成中間體II-OTf的路徑更有利，所以這一路徑不會發(fā)生。

當(dāng)使用過量TfOH時，II-OTf中的TfO^—和烯胺都可以被質(zhì)子化，隨后釋放一個TfOH分子，得到雙正離子中間體IV。理論上來講，該中間體可通過兩種環(huán)化路徑分別得到cis-和trans-并環(huán)產(chǎn)物。計算結(jié)果表明，通過TS-IV-V過渡態(tài)的cis-反應(yīng)途徑中，只需1.1 kcal/mol的活化自由能就能得到環(huán)化物種V。然而在生成trans-產(chǎn)物的反應(yīng)途徑中卻需要兩步，TS-IV-VI首先從IV生成雙正離子中間體VI，能壘為13.7 kcal/mol，這一步需要吸收6.5 kcal/mol的能量；然后TS-VI-VII通過分子內(nèi)C?C鍵遷移，生成更加穩(wěn)定的物種VII，該步的能壘為6.5 kcal/mol。DFT計算結(jié)果表明生成trans-產(chǎn)物需要13.7 kcal/mol的活化自由能，比生成cis-產(chǎn)物途徑高12.6 kcal/mol。因此，動力學(xué)上不利于生成trans-產(chǎn)物，這與實驗結(jié)果相吻合。

圖7.  DFT計算

另外，該反應(yīng)的cis-選擇性可以用空間位阻來解釋。如圖9b所示，亞胺正離子的甲基與trans-過渡態(tài)TS-IV-VI中的平伏烷基具有較強的1,3-排斥作用（B、C基團中的甲基氫與亞甲基氫的距離僅為2.05 ?）；而TS-IV-VI中的A、B基團的排斥作用可能是另一影響因素，其上甲基氫和亞甲基氫的距離為2.30 ?。但在cis-過渡態(tài)TS-IV-V中，A和B基團為反式構(gòu)型，而A和C基團為交錯構(gòu)象，其空間位阻效應(yīng)很小。因此，這兩個因素導(dǎo)致了trans-過渡態(tài)TS-IV-VI所需的活化自由能比cis-過渡態(tài)TS-IV-V所需的活化自由能高12.6 kcal/mol。

綜上所述，廣州醫(yī)科大學(xué)趙軍鋒課題組與北京大學(xué)余志祥課題組合作發(fā)現(xiàn)了由炔酰胺質(zhì)子化引發(fā)的多烯環(huán)化反應(yīng)來高效構(gòu)建cis-氫化萘骨架的“通用”合成方法。該方法突破了傳統(tǒng)多烯環(huán)化反應(yīng)中非對映選擇性高度依賴于內(nèi)部烯烴構(gòu)型的限制，實現(xiàn)了從易得的E型-多烯以優(yōu)異的非對映選擇性高效構(gòu)建極具挑戰(zhàn)性的cis-氫化萘骨架。由于此類cis-氫化萘骨架廣泛存在于具有重要生物活性的萜類生物堿如嗎啡等天然產(chǎn)物中，因此，該方法有望為此類天然產(chǎn)物的全合成提供新的思路和新的策略。北京大學(xué)余志祥課題組提出了一種分步雙質(zhì)子化反應(yīng)機理模型，該反應(yīng)機制得到了DFT理論計算的支持。計算結(jié)果表明這種反常的立體選擇性主要是由過渡態(tài)中的立體位阻效應(yīng)造成的，在傅克烷基化反應(yīng)過渡態(tài)中，亞胺上的取代基和正在形成的氫化萘骨架之間的空間排斥作用是產(chǎn)生優(yōu)異非對映選擇性的根本原因；同時，實驗結(jié)果和理論計算都表明過量的TfOH對cis-十氫化萘的形成至關(guān)重要，這也是對分步雙質(zhì)子化反應(yīng)機理的一個有力支撐。

這一成果近期發(fā)表在CCS Chemistry，已在官網(wǎng)Just Published 欄目上線。作者謹以此文作為獻禮慶祝南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院成立100周年！該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金和南開大學(xué)元素有機國家重點實驗室開放基金等的資助。