手性環(huán)烯烴，如1-甲基環(huán)己烯，具有明顯的結構和功能多樣性，是合成多種藥物和天然產(chǎn)物的關鍵中間體(Scheme 1A)。因此，開發(fā)高效的方法來構建這些多功能手性支架是有機合成化學中的一個重要任務。
已有的手性1-甲基環(huán)己烯的合成方法主要是基于手性檸檬烯的轉(zhuǎn)化(Scheme 1B，(1))。但是，檸檬烯轉(zhuǎn)化為某些手性環(huán)烯烴需要繁瑣的合成路線，而且可能會發(fā)生立體中心的消旋。另一個方法是丙烯酸酯或乙烯基硼烷在手性助劑的[4+2]環(huán)加成反應或與丙烯酸酯發(fā)生催化不對稱反應(Scheme 1B，(2))。但該方法也面臨產(chǎn)物多樣性的限制。此外，含手性助劑的底物的合成往往很復雜。
來自清華大學的劉強教授設計了一種通過催化環(huán)外烯烴亞甲基環(huán)己烷的不對稱異構化來合成這類化合物(Scheme 1C)。
首先作者根據(jù)之前報道的烯烴異構化文獻合成了Co-1到Co-14這多種手性鈷催化劑。隨后作者探究了催化劑對模板底物S1的催化效果，在使用Co-4作為催化劑時ee值能達到90%，同時為了降低反應溫度，采用了HFIP/EtOH混合溶劑，因為HFIP的熔點僅為?5°C。
為了研究該催化體系的通用性，隨后作者探索了底物的范圍Scheme3)。各種亞甲基環(huán)己烷(FG=芳基、烷基、雜原子)可以在這種轉(zhuǎn)化中被兼容。以良好的產(chǎn)率(80?99%)和對映體選擇性(87?94%ee)(1?17)提供相應的單異構化產(chǎn)物。甲氧基、氟、氯、溴、酯、羥基、醚、硅氧基和酰胺等官能團都有很好的耐受性。叔烷基亞甲基環(huán)己烷的反應大多產(chǎn)生>90%的ee(18?26)，而2位和1位取代基受阻較少通常導致對映體選擇性降低(29，31?36)。合成了具有不同功能的手性1-甲基環(huán)己烯(如TMS、鄰苯二甲酰亞胺、嗎啉) (37?39)。硼基和酯取代的亞甲基環(huán)己烷的反應不能實現(xiàn)有效的立體控制。當采用剛性手性配體負載的Co-14作為催化劑(40，41)時，這兩種底物的對映體選擇性都得到了極大的提高。此外，還探索了跳躍的二烯烴底物，以考察該催化體系的化學選擇性?？疾炝嗽谕獠肯N基團上含有不同取代基的底物，提供了所需的乙烯基取代的1-甲基環(huán)己烯，產(chǎn)率和對映體選擇性都很高(42?46)。含有三取代烯烴單元((Z)-和(E)-烯烴的4：1混合物)的底物反應順利地進行，得到相應的異構化產(chǎn)物42，其形式為(Z)和(E)-烯烴的4：1混合物。
隨后作者對該反應進行了應用，通過立體保留官能化，成功地直接獲得溴化物(47)、萘普生衍生物(48)、醛(49)、胺(50)、有機硒化合物(51)、內(nèi)酯(52)、和α，β-不飽和酮(53)。為了證明這種轉(zhuǎn)化的合成效用，該方法被進一步應用于β-雙沒食子烯的不對稱合成，該產(chǎn)物在香料和香料工業(yè)中有廣泛的應用，在乳腺癌研究中也顯示出抗腫瘤活性。
總體而言，該鈷催化體系具有良好的中心選擇性、化學選擇性和對映體選擇性以及良好的官能團相容性，對環(huán)外烯烴的不對稱異構化反應具有廣泛的適用性。
doi/10.1021/jacs.1c11343
