香茶菜屬（Isodon species）植物分布廣泛，是中國常見的中草藥。經(jīng)天然產(chǎn)物化學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，該種屬植物化學(xué)成分大多結(jié)構(gòu)復(fù)雜，很多都具有良好的生物活性。比如，oridonin (1)和eriocalyxin B (2)等具有顯著的抗腫瘤活性，已經(jīng)作為先導(dǎo)化合物應(yīng)用于抗腫瘤新藥的研發(fā)中。Isorosthin L (5)和isoadenolin I (6)是中國科學(xué)院昆明植物研究所孫漢董課題組從香茶菜屬植物分離得到的具有抗腫瘤活性、高氧化態(tài)的7, 20-氧橋-對映貝殼衫烷二萜類天然產(chǎn)物。
近日，上?？萍即髮W(xué)梁廣鑫課題組利用各有10個碳的兩個合成前體12和13之間的“砌塊焊接”策略實(shí)現(xiàn)了isorosthin L (5)和isoadenolin I (6)的首次不對稱全合成。他們利用aldol反應(yīng)和自由基環(huán)化反應(yīng)將兩個二萜碳數(shù)均分的合成砌塊精準(zhǔn)“焊接”，立體選擇性的快速構(gòu)建了具有C10位點(diǎn)季碳手性中心的高級中間體10，經(jīng)過后續(xù)的碳碳鍵氧化斷裂、內(nèi)酯化及SmI2介導(dǎo)的還原偶聯(lián)和氧化態(tài)調(diào)整等關(guān)鍵步驟，完成了目標(biāo)天然產(chǎn)物的全合成。逆合成分析如圖所示。
作者從已知光學(xué)活性化合物16出發(fā)，將羥基上MOM保護(hù)后，用n-BuLi對不飽和酯的γ位去質(zhì)子化，得到烯醇負(fù)離子后被TMSCl捕獲，再經(jīng)動力學(xué)質(zhì)子化實(shí)現(xiàn)雙鍵移位，進(jìn)而通過環(huán)外雙鍵環(huán)氧化、環(huán)氧開環(huán)、內(nèi)酯化等4步反應(yīng)完成了內(nèi)酯化合物12的制備；橋環(huán)片段13的制備從手性源化合物15出發(fā)，通過Mander試劑引入酯基，進(jìn)而1, 4還原，再通過三步轉(zhuǎn)化引入烯丙基氯得到19。19在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)烷基化反應(yīng)得到橋環(huán)化合物14后，經(jīng)酯基選擇性還原、Shapiro反應(yīng)引入烯基碘、IBX氧化三步反應(yīng)完成13的制備。 得到兩個簡單合成砌塊之后，順利實(shí)施了關(guān)鍵的aldol反應(yīng)和自由基環(huán)化反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)了高級中間體10的克級制備，其立體化學(xué)通過脫除MOM保護(hù)基后得到的22經(jīng)晶體衍射實(shí)驗(yàn)間接確定。化合物10通過LiAlH4還原，選擇性保護(hù)伯醇得到23，進(jìn)一步選擇性氧化較小位阻的C7位羥基得到化合物9。 在對化合物9直接實(shí)施的碳碳鍵氧化斷裂反應(yīng)失敗之后，作者利用TBAF條件脫除TBS保護(hù)，在Pb(OAc)4條件下氧化裂解碳碳鍵得到七元內(nèi)酯化合物25；25中的醛通過LiBH4還原并發(fā)生原位酯交換，再進(jìn)一步氧化完成六元內(nèi)酯8的制備?；衔?在SmI2的條件下順利實(shí)現(xiàn)還原偶聯(lián)得到7，接著通過環(huán)外雙鍵的烯丙位氧化得到烯丙醇26，然而該烯丙醇的進(jìn)一步氧化沒能順利實(shí)現(xiàn)。作者不得不將化合物7的C6位羥基通過MOM保護(hù)，分別得到MOM保護(hù)的產(chǎn)物28和29，再經(jīng)相同的條件實(shí)現(xiàn)烯丙位的完全氧化得到30和31，然后在酸性條件下脫除MOM保護(hù)，完成了isorosthin L (5)的合成。接下來通過isorosthin L C1位羥基的選擇性乙酰化得到isoadenolin I (6)。 綜上所述，梁廣鑫課題組將兩個簡單片段12和13之間的aldol反應(yīng)和自由基環(huán)化反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)，利用“砌塊焊接”策略實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物isorosthin L (5)和 isoadenolin I (6)的不對稱全合成。該合成策略因其高度的匯聚式特點(diǎn)，有望應(yīng)用于該家族其它分子的高效全合成中，為對映貝殼杉烷類二萜及其類似物的生物活性研究奠定良好的物質(zhì)基礎(chǔ)。 論文信息： Total Synthesis of Isorosthin L and Isoadenolin I Junli Ao, Chao Sun, Bolin Chen, Na Yu, Guangxin Liang* 文章的第一作者是上?？萍即髮W(xué)訪問生/南開大學(xué)博士研究生敖軍禮 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202114489
