今天給大家介紹一篇發(fā)表在Cryst. Growth Des.上的文章。該工作報道了用四種聚合物膜作為模板來調(diào)控吡嗪酰胺蒸發(fā)結(jié)晶過程中的晶型變化。本文的通訊作者是華南理工大學的江燕斌教授和拉夫堡大學的楊懷宇教授。
活性藥物成分(API)的多晶型直接影響API晶體的形貌、溶解度、溶解速率、壓縮性和生物利用度。目前，熱力學和動力學因素對晶型的影響已經(jīng)被廣泛研究，例如溶劑、過飽和度、異相表面等。表面誘導(dǎo)結(jié)晶有助于多晶型選擇，提高成核誘導(dǎo)率，控制晶體尺寸和形態(tài)。而聚合物誘導(dǎo)異相成核是其中的方法之一，最近引起了人們的注意。 在這篇文章中，作者使用抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺作為模板分子，研究了尼龍66（PA66）、聚四氟乙烯(PTFE)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)和聚甲醛(POM)對吡嗪酰胺在丙酮、二氧六環(huán)和乙腈中蒸發(fā)結(jié)晶所得到的晶型的影響。 目前報道過的吡嗪酰胺的四種晶型分別為α、β、γ和δ。而α和δ在25℃時吉布斯自由能相同。吡嗪酰胺在丙酮中蒸發(fā)結(jié)晶得到β和δ，二氧六環(huán)中得到β和γ，乙腈溶液中得到α和δ。但是在這個工作中，沒有出現(xiàn)β和γ。這兩種晶型的不穩(wěn)定導(dǎo)致它們在兩周后轉(zhuǎn)變?yōu)榱甩?。如圖1acd所示，在丙酮和二氧六環(huán)溶液中分別使用玻璃板（對照組）、PTFE、PET和POM膜上均得到δ，在乙腈中得到α和δ混合物。而對于PA66來說，在二氧六環(huán)中得到δ，在丙酮和乙腈中得到α（圖1b）。并且圖1f顯示PA66對27.6°的衍射峰有一定的影響，強度減弱。而該衍射峰分別對應(yīng)α的（020）（022）晶面和δ的（11-1）（111）晶面，說明PA66選擇性影響α和δ這兩個晶面的生長。 圖1 吡嗪酰胺在不同聚合物膜和不同溶劑中蒸發(fā)結(jié)晶所得晶體的粉末XRD 作者捕捉到了丙酮和二氧六環(huán)中，吡嗪酰胺在PA66模板上的晶型轉(zhuǎn)變。圖2a展示了在丙酮中一開始得到γ，但在蒸發(fā)結(jié)晶的第8天開始轉(zhuǎn)變?yōu)棣?，?4天時則完全轉(zhuǎn)變。圖2b則說明在二氧六環(huán)中，PA66模板上自始至終所得均為δ。在這里作者認為α和δ穩(wěn)定性相同（吉布斯自由能相同），但是γ在晶變時轉(zhuǎn)化為了α，這是因為PA66模板對形成α具有促進或者選擇性的作用。 圖2 PA66模板誘導(dǎo)吡嗪酰胺在不同溶劑、不同蒸發(fā)結(jié)晶時間所得晶體的XRD 不僅模板的化學結(jié)構(gòu)會對結(jié)晶產(chǎn)生影響，模板表面的微孔和有規(guī)律的拓撲結(jié)構(gòu)也會影響分子的結(jié)晶動力學。作者研究了三種溶劑在聚合物膜上的接觸角大小與其晶型選擇的關(guān)系。如表1所示，PAA膜完全被丙酮和乙腈液滴浸潤，而二氧六環(huán)則部分浸潤PAA膜。而PAA膜作為模板時，在丙酮和乙腈中得到α，而在二氧六環(huán)則得到δ。說明浸潤程度和蒸發(fā)結(jié)晶所得晶型的選擇性具有一定關(guān)系。同樣，表1也展示出了當浸潤系數(shù)越高（接觸角越?。┰饺菀椎玫溅粒粗畡t容易得到δ。 表1 丙酮、二氧六環(huán)和乙腈液滴在不同聚合物膜上的接觸角 作者使用分子模擬來研究在三種溶劑中，吡嗪酰胺與模板的相互作用情況，結(jié)果如圖3所示。圖3ac展示了在丙酮和乙腈中，吡嗪酰胺分子形成分子簇，并被吸附到聚合物表面與之形成氫鍵，但是對于二氧六環(huán)來說，其幾乎不形成分子簇，也不被吸附在聚合物表面形成氫鍵。所以吡嗪酰胺在不同有機溶劑中與PAA模板的親和力或形成氫鍵能力的大小為丙酮>乙腈>二氧六環(huán)。 圖3 分子模擬計算（a）丙酮；(b)二氧六環(huán)；(c)乙腈溶劑中吡嗪酰胺與PA66模板的相互作用 作者通過以下的公式計算了在PA66模板結(jié)晶時，各晶型與模板相互作用的大小。motion group代表每個晶型與模板相互作用最強的晶面。結(jié)果如表2所示，α與PA66模板作用力最強，作者認為這可以說明為什么γ選擇性轉(zhuǎn)變?yōu)棣炼晦D(zhuǎn)變β。 表2 PA66與不同晶型晶面的相互作用 綜上，該工作展示了溶劑、模板在結(jié)晶中對晶型選擇的影響，并且不同的模板和溶劑的組合最后所得晶型不同。對于PAA模板來說，較高的浸潤度和與α作用更強是導(dǎo)致最初所得的γ轉(zhuǎn)變?yōu)棣恋脑?。聚合物誘導(dǎo)的異相成核和溶劑對結(jié)晶過程中的影響可以相結(jié)合以便對藥物晶型能有更好的控制和選擇。 文字 | TY 審核 | WZX 參考文獻： Cryst. Growth Des. 2020, 20, 352?361 https://doi.org/ 10.1021/acs.cgd.9b01287
