龔流柱課題組通過鈀配合物和手性磷酸連續(xù)催化，發(fā)展了醛與烯丙基醚的羰基烯丙基化反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率，優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到反式-高烯丙基鄰二醇產(chǎn)物，并將該反應(yīng)用于Aigialomycin D的全合成。
鄰二醇作為結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中。手性高烯丙基鄰二醇作為鄰二醇家族中的一員，是組成很多海洋類大環(huán)內(nèi)酯分子的重要片段（圖1a）。目前合成高烯丙基鄰二醇的方法主要有兩種：一是共軛二烯的Sharpless雙羥基化反應(yīng)（圖1b）；二是通過烯丙基金屬試劑與醛的加成（圖1c）。前者用于合成順式高烯丙基鄰二醇，而后者則需要較為苛刻的條件來制備烯丙基金屬試劑。近期，Glorious課題組通過鉻與可見光的協(xié)同催化，實(shí)現(xiàn)了烯醇醚與醛的直接羰基烯丙基化反應(yīng)，得到了消旋的高烯丙基鄰二醇化合物（圖1c）。但至今還沒有不對(duì)稱催化反應(yīng)的報(bào)道。因此發(fā)展此類手性化合物的高效合成方法顯得尤為重要。
2013年，Szabó課題組報(bào)道了鈀催化的亞甲基環(huán)烷烴的烯丙基碳?xì)渑鸹磻?yīng)。2015年，龔流柱課題組利用鈀與手性磷酸接力催化實(shí)現(xiàn)了芳基丙烯與醛的烯丙基化反應(yīng)，得到手性高烯丙醇化合物（圖1d）。雖然有這些成功的例子，但利用鈀催化實(shí)現(xiàn)烯丙基醚和B2(pin)2的碳?xì)渑鸹磻?yīng)仍然具有較高挑戰(zhàn)性。因?yàn)樵诼芬姿顾幔?/span>B2(pin)2）作用下，烯丙基醚的C-O鍵可能與Pd(0)催化劑發(fā)生氧化加成生成烯丙基鈀中間體，進(jìn)而發(fā)生傳統(tǒng)的Tsuji-Trost反應(yīng)（圖1d）。根據(jù)龔流柱課題組之前的報(bào)道（J. Am. Chem. Soc, 2019, 141, 5824–5834，J. Am. Chem. Soc, 2019, 141, 10616–10620，Sci. China. Chem, 2020, 63, 454–459），在鈀和氧化劑苯醌存在下，烯丙基醚通過質(zhì)子-雙電子協(xié)同轉(zhuǎn)移過程，可以高選擇性地發(fā)生烯丙基碳?xì)浠罨磻?yīng)。在這些工作的基礎(chǔ)上，該課題組最近發(fā)展了鈀與手性磷酸連續(xù)催化的烯丙基醚與醛之間的烯丙基碳?xì)渑鸹?/span>/羰基烯丙基化連續(xù)反應(yīng)，以較高的收率以及優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到手性高烯丙基鄰二醇化合物，并將其用于天然產(chǎn)物大環(huán)內(nèi)酯Aigialomycin的全合成（圖1e）。
圖1. 背景介紹
作者首先以4-硝基苯甲醛1a，烯丙基芐基醚2a以及B2(pin)2 3作為模板底物，2，5-二甲基苯醌作為氧化劑，Pd2(dba)3 (2.5 mol%) 和亞磷酰胺 L1 (7.5 mol%)形成的配合物作為催化劑，在60 °C條件下反應(yīng)，以73%的收率得到高烯丙基鄰二醇產(chǎn)物(表1，entry 1)。當(dāng)溫度升高到70 °C時(shí)，反應(yīng)的收率稍有提高，但同時(shí)也觀測(cè)到少量Tsuji-Trost反應(yīng)產(chǎn)物(表1，entry 2)。而后經(jīng)過一系列條件優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)百里醌作氧化劑時(shí)，以88%的產(chǎn)率，優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性得到高烯丙基鄰二醇產(chǎn)物（entry 12）。
表1. 反應(yīng)條件篩選
作者隨后對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了拓展（圖2）。研究表明，一系列2-位取代烯丙基醚(2b–2g)以及烷基取代的烯丙基醚(2h–2i)都可以很好地適用于此類反應(yīng)，以中等的收率、優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性生成產(chǎn)物4ab–4ai 。此外，不同類型的醛也可以很好地發(fā)生反應(yīng)，以較高的收率生成相應(yīng)的高烯丙基鄰二醇（4ba–4ja）。
圖2. 消旋體反應(yīng)的底物拓展
前述的研究表明，加入磷酸影響鈀-亞磷酰胺配合物的催化活性（表 1, entry 10）。作者發(fā)現(xiàn)第一步鈀催化的烯丙基碳?xì)渑鸹磻?yīng)結(jié)束后，再加入手性磷酸催化烯丙基硼與醛的烯丙基化反應(yīng)，既不影響反應(yīng)的產(chǎn)率，又可有效地控制產(chǎn)物的對(duì)映選擇性。以此為最優(yōu)條件，考察了該一鍋連續(xù)催化反應(yīng)的底物適用范圍（圖3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同類型的芳香醛都可以很好地參與反應(yīng)，以中等的產(chǎn)率(46–79%)和較高的對(duì)映選擇性(84–90% ee)得到目標(biāo)產(chǎn)物（4ka-4oa）。此外，雜芳香醛、不飽和醛和脂肪醛也能參與反應(yīng)生成二醇產(chǎn)物（4pa-4sa）。其它烯丙基醚也順利發(fā)生反應(yīng)，以41–56% 的產(chǎn)率以及70–96% ee 的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（4aj-4ao）。
圖3. 不對(duì)稱反應(yīng)的底物拓展
Aigialomycin D 是從海洋紅樹林真菌中提取出的具有蛋白激酶抑制和抗瘧活性的天然產(chǎn)物，目前已有多例相關(guān)的全合成報(bào)道。作者通過逆合成分析，發(fā)現(xiàn)如果通過本文所發(fā)展的方法構(gòu)建手性高烯丙基鄰二醇結(jié)構(gòu)單元，可縮減合成步驟，在整體上提高Aigialomycin D 的合成效率（圖4a）。作者首先通過6和7的Mitsunobu酯化反應(yīng)合成溴苯衍生物8，8與硼酸9發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，隨后經(jīng)Dess-Martin氧化，兩步以44%的總收率得到關(guān)鍵中間體10。10與烯丙基醚2j通過連續(xù)的烯丙基碳?xì)渑鸹?/span>/立體選擇性羰基烯丙基化反應(yīng)，以68%的產(chǎn)率得到手性二醇11。11經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)以及DDQ氧化PMB和鹽酸促進(jìn)的MOM水解，以三步43%的總收率得到天然產(chǎn)物Aigialomycin D （圖4）。Aigialomycin D進(jìn)一步氫化的產(chǎn)物同樣是癌細(xì)胞蛋白激酶抑制劑。
為了更好地理解反應(yīng)機(jī)理，作者做了一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)。反應(yīng)剛開始一小時(shí)，只觀察到酚氧烯丙基化產(chǎn)物12的生成，因此該中間體可能是反應(yīng)關(guān)鍵中間體（圖5a）。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)猜測(cè)，作者設(shè)計(jì)了兩個(gè)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。首先，在不加入B2(pin)2 (3)的條件下反應(yīng)4小時(shí)，以94%的產(chǎn)率得到酚氧烯丙基化產(chǎn)物12，而后加入B2(pin)2 (3)反應(yīng)12小時(shí)，以68%的產(chǎn)率生成4aa，進(jìn)一步說明酚氧烯丙基化產(chǎn)物12為反應(yīng)的關(guān)鍵中間體（圖5b）。其次，在不加入底物1a的條件下反應(yīng)12小時(shí)，以77%的收率生成烯丙基硼酸酯13，而后加入1a反應(yīng)12小時(shí)，以63%產(chǎn)率得到4aa，同樣說明烯丙基硼酸酯13為反應(yīng)的另一關(guān)鍵中間體（圖5c）。
基于對(duì)照實(shí)驗(yàn)以及之前的報(bào)道，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖6）。反應(yīng)始于鈀與亞磷酰胺L1、烯丙基醚和百里醌的配位形成配合物I，然后發(fā)生質(zhì)子-雙電子協(xié)同轉(zhuǎn)移過程形成π-烯丙基鈀中間體II。該中間體可以直接與B2(pin)2 (3)經(jīng)過渡態(tài)TS-1（轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)）生成中間體III，而后發(fā)生還原消除得到烯丙基硼酸酯13（Path a）。π-烯丙基鈀中間體II也有可能發(fā)生酚氧烯丙基化反應(yīng)生成12（圖5b），再與零價(jià)鈀配合物發(fā)生氧化加成重新形成π-烯丙基鈀中間體II，然后與二硼酸酯3發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)產(chǎn)生中間體III，最后發(fā)生還原消除得到烯丙基硼酸酯13（Path b）。烯丙基硼酸酯在手性磷酸催化下與醛經(jīng)過六元環(huán)過渡態(tài)（TS-2）發(fā)生羰基烯丙基化反應(yīng)形成反式-高烯丙基鄰二醇4。
相關(guān)成果近期在線發(fā)表于Science China Chemistry. 博士后王天賜為文章的第一作者，龔流柱教授為通訊作者。詳見：Wang T-C, Wang P-S, Chen D-F, Gong L-Z. Access to Chiral Homoallylic Vicinal Diols from Carbonyl Allylation of Aldehydes with Allyl Ethers via Palladium-catalyzed Allylic C?H Borylation. Sci. China Chem., 2021, doi: 10.1007/s11426-021-1134-x
