交叉偶聯(lián)反應(yīng)徹底改變了C-C鍵結(jié)構(gòu)的樣貌，在天然產(chǎn)物，藥物，農(nóng)用化學(xué)品和官能化聚合物的合成方面具有廣泛的應(yīng)用。盡管由于必需的強親核試劑的不穩(wěn)定性、堿性和缺乏官能團兼容性而存在局限性，格氏試劑或有機鋰試劑與羰基化合物的偶聯(lián)仍然是最常用的合成反應(yīng)之一(Scheme 1A)。Barbier型反應(yīng)和Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶聯(lián)是有吸引力的，因為它們避免處理空氣和濕度敏感的有機金屬試劑，并且已經(jīng)在許多復(fù)雜的環(huán)境中使用，雖然反應(yīng)范圍通常有限于sp3的情況下將烷基片段插入脂肪族烯醇化的醛。
過渡金屬催化的還原偶聯(lián)反應(yīng)是一種將有機鹵化物原料輸送到羰基化合物的有吸引力的方法，這種方法不需要預(yù)成型的有機金屬試劑。迄今為止，使用化學(xué)計量還原劑將醛與有機鹵化物偶聯(lián)可由Cr、Rh、Co和Ni催化，但當前方法通常僅限于芳基、烯丙基或炔丙基鹵化物和芳香醛。用活性較低的sp3類似物催化脂肪族醛的轉(zhuǎn)化仍然是一個合成挑戰(zhàn)。脂肪族醛通常表現(xiàn)出反應(yīng)性減弱，相互競爭的烯醇化反應(yīng)導(dǎo)致副產(chǎn)物的形成。此外，與sp2雜化鹵化物相比，未活化的烷基鹵化物由于反應(yīng)性較低和不良的副反應(yīng)（例如反應(yīng)性中間體的均偶聯(lián)或競爭性β-H消除）而不是合適的偶聯(lián)物。
烷基羧酸的廣泛可用性使該底物類別成為此方法的有吸引力的偶聯(lián)劑。在最近的研究中，Baran、Weix和其他人廣泛探索了氧化還原活性酯（RAE）在各種碳-碳和碳-雜原子鍵成鍵反應(yīng)作為羧酸衍生自由基前體。雖然過去的工作基本上不包括脂肪族、烯醇化醛與sp3烷基片段的特定組合，但Reisman、Blackmond和Baran最近報告了一種有吸引力的電化學(xué)Cr催化的醛與氧化還原活性酯的交叉偶聯(lián)，包括兩個與初級RAE的這種組合示例(Scheme 1B)，但是還沒有描述脂肪族醛與簡單sp3烷基片段催化結(jié)合的一般方法。
為了填補這一領(lǐng)域的空白，作者實驗室最近描述了一種催化過程，該過程涉及脂肪族醛與烷基溴化物的還原偶聯(lián)，其途徑是通過從醛、氯化硅和低價鎳衍生的α-硅氧基烷基鎳中間體進行(Scheme 1B)。為了解決該方法的限制，包括底物使用、范圍和產(chǎn)量，作者現(xiàn)在探索了更廣泛可用的底物類別在脂肪族醛催化偶聯(lián)中的效用(Scheme 1C)。本研究的主要重點是脂肪族醛與氧化還原活性酯的偶聯(lián)，提供了從簡單羧酸前體衍生的多種產(chǎn)品類型。此外，還描述了醛和烷基甲苯磺酸酯或環(huán)氧化合物之間還原偶聯(lián)的初步實例。這種方法組合提供了一種策略，其中烷基片段來自羧酸、醇或烯烴，從而大大擴展了醛功能化過程可用的前體的范圍。
作者的初步研究旨在開發(fā)醛1a與羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）酯2a的催化還原偶聯(lián)(Table 1)。對反應(yīng)參數(shù)的系統(tǒng)研究表明，Ni(COD)2和雙噁唑啉（BiOx）的組合以良好的產(chǎn)率（91%）分離出所需產(chǎn)物3a。對照實驗表明，鎳催化劑是反應(yīng)進行所必需的，而其他鎳源只能導(dǎo)致中等的產(chǎn)率(Table1, entries 2, 11, and 12)。配體（BiOx）、還原劑（納米Zn）、1,5-己二烯和氯化鋰也在成功轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用(entries 3?6)。配體篩選顯示，與其他常見配體相比，BiOx具有獨特的效果(entries 13?14)。值得注意的是，烯烴添加劑可以顯著提高效率，1,5-己二烯證明最有效(entries 5, 8?10)。此外，使用納米粉末Zn（40?60nm）提高產(chǎn)率(entry 7)。當催化劑負載量降低時，產(chǎn)率降低(entry 15)。
在最佳條件下，作者試圖確定反應(yīng)范圍(Table 2A)。各種1°和2°羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的NHPI酯，并與醛1a有效偶聯(lián)。一系列官能團耐受性良好，包括酮（3h，3i，3ab）、酯（3j，3x）、N-Boc（3y）、N-tosyl（3z）和烯烴（3g，3v，3ac，3ad）。使用醋酸衍生的RAE 3c也可以有效地添加簡單的甲基。值得注意的是，一些潛在的反應(yīng)性官能團，包括烷基氯化物3k和芳基溴化物3l，在當前條件下保持完整，為后續(xù)交叉偶聯(lián)提供了機會。受保護的醇（3f，3ac）和醚（3m，3t，3u）也是合適的偶聯(lián)物，允許構(gòu)建多元醇基序。此外，雜環(huán)化合物包括吡啶（3o）和吲哚（3p）以及一系列次級氧化還原活性酯（3q?3z）也很容易被調(diào)節(jié)。該方案可擴展至5 mmol，以81%的分離產(chǎn)率獲得所需產(chǎn)物3。
在確定RAE的范圍后，注意力轉(zhuǎn)向脂肪族醛成分的范圍(Table 2B)。具有β-支鏈的空間位阻醛，如異戊醛（3af）和香茅醛（3ag），是有能力的偶聯(lián)物。α-支鏈醛（3as?3au）也能在不降低效率的情況下交付所需的產(chǎn)品。芐基醚（3ah）、硅基醚（3ai）、縮醛（3aj）、炔烴（3ak）和鄰苯二甲酰亞胺基團（3ar）也可以耐受。具有已知參與過渡金屬催化轉(zhuǎn)化的官能團的底物，例如芳基氯化物（3al）、芳基溴化物（3am）和芳基硼酸酯（3an），順利地提供所需產(chǎn)物，而無競爭反應(yīng)性。值得注意的是，雜環(huán)底物，如吲哚（3aq），同樣適用于這種反應(yīng)性。因此，該方法在存在大量活性官能團（包括酮）的情況下活化醛的范圍和化學(xué)選擇性相當廣泛，解決了羰基加成經(jīng)典方法的一個重要局限性。
雖然該方法在羧酸衍生RAE中展示了相當大的范圍，但作者認為利用簡單醇和烯烴衍生的烷基前體將進一步擴大該策略的實用性和范圍(Table 3)。為了能夠使用醇前體，作者探索了使用烷基甲苯磺酸酯作為偶聯(lián)劑。對反應(yīng)條件進行簡單的修改，坐著的催化系統(tǒng)可以激活C?O甲苯磺酸鍵，以良好的產(chǎn)率提供所需產(chǎn)品，并具有誘人的官能團兼容性，包括酯（5b）、醚（5c）和呋喃（5d）(Table 3)。
為了利用烯烴原料，作者考慮使用環(huán)氧化物作為烷基前體(Table 3)。經(jīng)過對反應(yīng)參數(shù)的廣泛研究，實現(xiàn)了一種有效的方法，以良好的產(chǎn)率獲得所需的硅基保護的1,3-二醇，耐受一系列官能團，例如呋喃（7c）、醚（7d）、芳基溴化物（7e）和炔烴（7f）。該方法進一步多樣化了該方法可獲得的產(chǎn)品類型范圍，1,3-二醇通過基于環(huán)氧化物的方法獲得。
含有RAE 8的環(huán)丙烷的開環(huán)產(chǎn)物3g和化合物9的比例為92:8，環(huán)丙烷環(huán)完好無損(Scheme 2A)。在涉及己烯基轉(zhuǎn)移的實驗中，觀察到11/12比與催化劑負載量的直接線性關(guān)系(Scheme 2B)。這些實驗與涉及自由基中間體的機理相一致，類似于先前對含鹵代烴或氧化還原活性酯的鎳催化過程的研究。類似地，在環(huán)丙烷甲醛（13）的偶合中觀察到開環(huán)現(xiàn)象，導(dǎo)致產(chǎn)物14僅作為Z異構(gòu)體(Scheme 2C)。在這種情況下，作者將環(huán)丙烷單元的開環(huán)歸因于一個鎳催化過程，該過程涉及15的中間物，可能涉及由Et3SiCl促進最初的低價鎳物種氧化加成到乙醛。采用化學(xué)計量比Ni(COD)2但缺乏鋅還原劑的實驗導(dǎo)致產(chǎn)物3a的高收率形成，表明參與產(chǎn)物形成的關(guān)鍵有機鎳中間體不需要在鎳中心還原，而是鋅還原劑參與催化劑再生(Scheme 2D)。
基于這些實驗和先前研究的見解，作者提出了一個與上述發(fā)現(xiàn)一致的機理圖(Scheme 3)。醛1和硅酰氯氧化加成Ni(0)生成Ni(II)硅氧烷基絡(luò)合物。先前已經(jīng)描述了與II相關(guān)的物種，作者對醛-烷基鹵化物偶聯(lián)的前期研究表明特征性副產(chǎn)物，其最好的解釋是II的參與。加入自由基VI至II提供Ni(III)的物種，其經(jīng)歷快速還原消除以形成產(chǎn)品3和Ni(I)物種IV。IV與RAE 2的組合導(dǎo)致V和自由基VI與物種II重組。上述步驟與觀察結(jié)果一致，即Ni(0)在不含鋅的情況下形成產(chǎn)物，說明相應(yīng)Ni(I)絡(luò)合物的中間體還原并不嚴格要求循環(huán)。此外，上述來自RAE 2的自由基中間體的證據(jù)與提出的機理途徑一致(Scheme 2A,B)。
Ni(II)絡(luò)合物V轉(zhuǎn)化為Ni(II)硅氧烷基鎳中間體需要鋅的凈雙電子還原和醛和氯化硅的氧化加成。通常調(diào)用的Ni絡(luò)合物還原為Ni(0)絡(luò)合物完成催化循環(huán)，盡管這一可能性必須在Diao等人最近的工作中加以考慮，這表明與其他常用吡啶基配體的相應(yīng)Ni（II）配合物相比，Ni(II) BiOx配合物更耐還原。在V中鄰苯二甲酰亞胺取代基的存在以及V與醛和氯化硅的相互作用可能會影響納米鋅粉的還原性能。鑒于這些復(fù)雜性，V到II轉(zhuǎn)化的確切性質(zhì)需要進一步研究。
RAE 2自由基的生成被描述為涉及Ni(I)物種IV，類似于Baran在酸酐與氧化還原活性酯偶聯(lián)方面的研究(Scheme 3)。在沒有鋅的情況下生成產(chǎn)物的效率表明，鎳催化劑能夠調(diào)節(jié)氧化還原活性酯的分解(Scheme 2D)。作者觀察到鋅和Et3SiCl快速促進RAE 2的分解；然而，如Baran之前所述，鎳催化劑的存在具有保護作用，與不加鎳催化劑的對照實驗相比，降低了轉(zhuǎn)化率。Rousseaux最近的研究為還原芳基化反應(yīng)提供了證據(jù)，表明TMSCl和Zn促進自由基的形成。作者的研究可能涉及氯硅烷在幾個步驟中的作用，包括醛活化和/或氧化還原活性酯分解，但尚未明確闡明介導(dǎo)氧化還原活性酯自由基形成的活性劑，盡管需要相對較高的鎳催化劑負載量可能源于鎳在減緩競爭性Zn/R3SiCl介導(dǎo)的RAE分解中的保護作用。1,5-己二烯添加劑可能阻止催化劑分解和/或抑制生產(chǎn)催化途徑以外的競爭性副反應(yīng)。
綜上所述，已開發(fā)出一種高效的脂肪族醛與氧化還原活性酯的脫羧烷基化反應(yīng)。該方法適用范圍廣，可容納多種官能團，產(chǎn)量高，實驗簡單，可擴展。這一過程被擴展到包括烷基甲苯磺酸酯或環(huán)氧化物與脂肪族醛的還原交叉偶聯(lián)，從而提供了廣泛的衍生自羧酸、醇或烯烴的前體。這種醛的初步機理實驗?氧化還原活性酯偶聯(lián)與醛的初始活化相一致，生成α-硅氧烷基鎳物種，作為氧化還原活性酯生成的自由基捕獲的關(guān)鍵中間體。未來的工作將包括進一步研究這些轉(zhuǎn)化的機制，擴大日益復(fù)雜的應(yīng)用范圍。
