有機化合物合成方法主要基于親核試劑與親電試劑的結(jié)合。如圖1A，芐溴可以發(fā)生親核取代和親電芳香取代。“非經(jīng)典”反應可以描述為在傳統(tǒng)惰性官能團下反應的那些反應，例如插入芐基鹵衍生物的C(sp2)–C(sp3)鍵（圖1B）。
在此，作者描述了富電子芐基溴衍生物同系化反應的發(fā)展，該反應涉及將重氮化合物正式插入C(sp2)–C(sp3)鍵。由于重氮化合物與sp2雜化親電試劑的離子反應性，作者提出富電子芐基溴A是否會通過穩(wěn)定的芐基碳正離子的中間體與重氮B反應生成烷基重氮離子C（圖1C），氮離去然后產(chǎn)生苯鎓離子D，之后，來自第一步的溴化物離去基團可以在較少取代的位置與螺環(huán)丙烷結(jié)合，以提供產(chǎn)物E。產(chǎn)物E包含一個無環(huán)、芐基的三級或四級中心，在許多藥物和農(nóng)業(yè)化學分子中存在（圖1D），同時保留烷基溴可以參與下一步反應。
接下來作者進行了條件優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)以1和2作為模板底物，SnBr4作為催化劑，二氯甲烷作為溶劑，-78℃下反應可以獲得75%的分離收率。
接下來作者對底物范圍進行了拓展。該反應對幾個吸電子基團均有不錯的適用性。對于酯衍生物，在反應體系中觀察到少量副產(chǎn)物3’。使用單取代的重氮化合物也可以較好的得到三級芐基中心。三氟甲基取代的重氮用在所有情況下，苯鎓離子開放的區(qū)域選擇性都很高（>20:1）。對于烷基取代的重氮也有較好耐受性。該反應的一個特點是仍然留下了一個溴原子可以進行下一步反應，如圖2E。
量子化學計算研究了SnBr4催化的模板底物1與2之間的多步驟機理。結(jié)果表明，Int-II是通過SN1機理形成的，這一步是決速步。溴化物和Lewis酸的配位導致TS-I中的一個SnBr5?離去基團。在TS-II交叉后，氮的消除和苯鎓離子的形成通過單獨的C?N斷裂(TS-III)和C?C形成(TS-IV)TSs以高能量方式產(chǎn)生苯鎓Int-IV?；谶@些小的勢壘高度，預計Int-II和Int-III是短暫的，可能會阻止原子運動和周圍溶劑的平衡，這限制了過渡態(tài)理論 (TST) 的適用性。
因此，作者在TS-II區(qū)域使用了準經(jīng)典分子動力學軌跡。這些軌跡中的許多進化為苯鎓Int-IV，通過Int-II的平均壽命極短，而Int-III其壽命更長，證實了動態(tài)中間體的存在。
區(qū)域選擇性是通過TS-V打開親核苯離子來決定的。無環(huán)Int-III的短暫壽命和Int-IV的更穩(wěn)定意味著不太可能在苯形成之前直接上溴。除了通過TS-V-B打開苯銨外，這個次要途徑還可以提供一個得到產(chǎn)物B的途徑。與涉及亞甲基親核攻擊的有利開環(huán)途徑TS-VA 相比，不太有利的TS-VB 需要更大的環(huán)狀C-C鍵伸長（0.26 ?）才能到達TS，它比其更穩(wěn)定的對應物更松散和更“爆炸”。類似地，對于所有考慮的底物，在次要與主要TS中觀察到更大的C-C鍵斷裂。
最后，作者為了進一步研究苯鎓中間體的結(jié)構(gòu)與實驗觀察到的區(qū)域選擇性之間的關(guān)系，進行了統(tǒng)計分析。作者確定了一種化學鍵合特征，即天然CA -CC σ*軌道的能量，并允許確定一個“閾值”能量，低于該能量所有底物以高區(qū)域選擇性反應（圖 4B）。CA–CC σ*的能量低于此閾值的苯鎓離子通常會給出>13:1的選擇性，而那些能量高于此閾值的以11/14 (79%) 給出低選擇性。
作者報道了芐基溴與重氮衍生物的同系化反應。該反應利用芐基鹵化物和芳環(huán)的經(jīng)典反應性來實現(xiàn)重氮插入C(sp2)–C(sp3)鍵。總的來說，這項工作提供了一種模塊化方法，用于從容易獲得的起始材料構(gòu)建無環(huán)、芐基四元中心，預計這些材料可能會在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮作用。
DOI：10.1021/jacs.1c11503
