近日，武漢大學(xué)陰國印課題組在J. Am. Chem. Soc.上發(fā)表了研究成果，通過鎳催化遷移策略，實現(xiàn)了2,4-二取代雜環(huán)化合物的高效區(qū)域立體選擇性成。
雜環(huán)化合物因其特有性質(zhì)是藥物和生物活性分子中存在最廣泛的砌塊，高效構(gòu)建多取代雜環(huán)化合物引起了合成化學(xué)家的興趣。從廉價易得、結(jié)構(gòu)簡單的雜環(huán)化合物原料出發(fā)，對其直接官能化的途徑特別有吸引力。圍繞這一合成途徑，合成化學(xué)家做出了重要貢獻，發(fā)展了一系列合成方法，包括基于雜環(huán)化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)、C-H鍵活化反應(yīng)、氫官能團化和雙官能團化反應(yīng)等。遷移反應(yīng)通過擴展傳統(tǒng)的“反應(yīng)位點”，極大地擴大了過渡金屬催化的合成潛力，從而獲得了用經(jīng)典的方法無法直接合成的化合物?；阪嚧呋w移碳硼化反應(yīng)領(lǐng)域的研究，作者猜想將遷移策略引入多雜環(huán)化合物的合成，如果可以控制區(qū)域選擇性和立體選擇性，便能實現(xiàn)從最簡單易得的烯烴原料出發(fā)一步高效合成2,4-二取代雜環(huán)化合物，這將為合成多取代雜環(huán)化合物提供了新的合成思路。這一合成思路存在以下挑戰(zhàn)：（1）控制區(qū)域選擇性遷移插入；（2）避免1,1-，1,2-反應(yīng)的發(fā)生；（3）控制立體選擇性，在先前報道的雙官能化反應(yīng)中，鎳遷移總是導(dǎo)致立體消旋，可能是由于碳-鎳鍵較弱。陰國印課題組首次完成并報道了鎳催化雜環(huán)內(nèi)烯的遷移碳硼化反應(yīng)，實現(xiàn)了2,4-取代雜環(huán)化合物區(qū)域立體選擇性合成。
在前期的工作中，作者對反應(yīng)條件進行了系統(tǒng)的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)配體和溶劑協(xié)同下可以有效調(diào)節(jié)立體選擇性和產(chǎn)率，并選取最優(yōu)的反應(yīng)條件。隨后作者對反應(yīng)底物的普適性進行了探究，氧雜和氮雜烯烴都能有效轉(zhuǎn)化，以及6-取代的氮雜烯烴、內(nèi)烯基胺/醚類烯烴都能得到順式產(chǎn)物。此外，除了一級烷基溴具有較好的官能團兼容性，芐基和二級烷基鹵化物也能兼容，碘甲烷作為親電試劑可以實現(xiàn)“甲基化”反應(yīng)。作者采用手性雙胺配體實現(xiàn)了2,5-二氫呋喃烯烴不對稱遷移烷基硼化，構(gòu)建了兩個不連續(xù)手性中心，取得了中等至良好的產(chǎn)率、非對映選擇性和優(yōu)異的對映選擇性。遺憾的是氮雜烯烴在該反應(yīng)條件下沒有反應(yīng)。隨后，進行了克級規(guī)模的轉(zhuǎn)化，并將產(chǎn)物做了后續(xù)衍生化，合成了一系列手性化合物。通過作者發(fā)展的方法合成了Fibrinolysis 抑制劑和Lasubine II 兩種藥物的前體，相比之前的合成方法簡化了關(guān)鍵合成路線。
基于對反應(yīng)的探究，作者進行了一系列的機理研究。對實驗結(jié)果的分析，提出了反應(yīng)機理：先形成Ni(II)-Bpin，經(jīng)歷中間體III區(qū)域選擇性烯烴插入形成IV，β-H消除經(jīng)過V再遷移插入生成VI，捕獲烷基自由基形成VIII，還原消除后生成順式產(chǎn)物。
綜上，該項工作引入鎳催化遷移雙官能團化策略，從簡單烯烴原料出發(fā)，高效區(qū)域立體選擇性地合成一系列多取代雜環(huán)化合物，為合成功能性雜環(huán)化合物開發(fā)了新思路。作者認為該項工作將有益于藥物化學(xué)領(lǐng)域。武漢大學(xué)是該文唯一完成單位，論文通訊作者是陰國印研究員，第一作者是博士生丁超，課題組成員任耀宇、孫草草、龍姣參與完成本項工作。
