對于對映體富集硝基烷烴，最常見的制備方法是過渡金屬催化或有機催化介導(dǎo)的硝基烷烴的Michael加成或環(huán)加成反應(yīng)（Scheme 1a）。到目前為止，芳香族化合物的對映選擇性硝化反應(yīng)很少被實現(xiàn)。雖然脂肪族sp3中心以高度立體選擇性的方式直接硝化是構(gòu)建手性硝基烷烴的非常好的方法，但并沒有實現(xiàn)。
2017年，有團隊報道了直接硝化法，利用硝酸鈰銨或TBN作為硝化試劑，雖然是以外消旋的形式，但合成了三級α-硝基羰基基團（Scheme 1b）。
本文報道了Ni(II)催化的手性PyBox配體直接不對稱硝化策略的研究,在溫和的條件下，可以輕松且高效地獲得各種手性的3-硝基羥吲哚，并具有良好的對映選擇性(Scheme 1c)。
作者首先選擇 1a 作為模型底物，TBN作為硝化試劑(Table 1)。對各種路易斯酸和手性配體的初步檢測表明，具有手性N,N配體的NiCl2·DME表現(xiàn)出一定的對映選擇性誘導(dǎo)作用。
在已知的最佳條件下，作者研究了吲哚在不對稱硝化反應(yīng)中的底物范圍(Table 2)。在TBN作為硝化試劑的存在下，取代羥吲哚以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的手性3-硝基羥吲哚（3a-3zc），具有中等至優(yōu)異的對映選擇性（最高83％的產(chǎn)率和95％的ee值）。
該方法可在保持反應(yīng)效率的前提下進行大規(guī)模(2 mmol)反應(yīng)，獲得手性3-硝基羥吲哚 3b，收率為66%，ee值為94%(Scheme 2, part a)。
類似的轉(zhuǎn)化可以應(yīng)用于其他硝化產(chǎn)物，如3b，通過三步反應(yīng)獲得手性3-酰胺羥吲哚 4d，收率67%，ee為94%( Scheme 2, part b)。
此外，3-吲哚取代產(chǎn)物 3x 和 3y 可以分別轉(zhuǎn)化為預(yù)期的 3-氨基羥吲哚 A，其與乙醛和Boc 脫保護序列進行環(huán)加成，以良好的總產(chǎn)率輕松獲得手性 4x 和 4y，這是具有強效抗瘧活性的西帕加明類似物（Scheme 2, part c）。
通過一些對照實驗，揭示了不對稱硝化反應(yīng)的機理。用1atm空氣代替氧氣進行反應(yīng)時，在92%的ee值條件下，產(chǎn)物 3a 的產(chǎn)率較低(53%)。然而，在氮氣氣氛下沒有觀察到期望的產(chǎn)物，這清楚地表明了O2對硝化的本質(zhì)(Scheme 2, part a)。
此外，在標準條件下用TEMPO處理底物1a可以完全停止反應(yīng)，而相關(guān)的 3-TEMPO羥吲哚加合物5則可用氫譜檢測到（Scheme 3, part b)。
值得注意的是，在不存在催化劑的情況下，反應(yīng)不能僅用 TEMPO 進行。此外，作者在標準條件下分離了一種羥吲哚二聚體副產(chǎn)物 6（Scheme 3, part c）。這些結(jié)果表明不對稱硝化過程涉及自由基途徑，3-羥吲哚自由基是活性中間體。
在上述實驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，作者為了更好地理解直接不對稱硝化反應(yīng)的機理，進行了密度泛函理論(DFT)計算(Scheme 3, part d)。
在控制實驗和DFT計算的基礎(chǔ)上，提出了一種包含單電子轉(zhuǎn)移(SET)誘導(dǎo)的自由基過程的合理硝化機理(Scheme 3, part e)。
綜上所述，作者報道了一種不對稱硝化方法，利用環(huán)境友好試劑TBN通過自由基法將鎳(II)鹽與手性PyBox配體結(jié)合。該方法為獲得手性3-硝基吲哚類化合物提供了一個新的便捷途徑，這些吲哚類化合物可進一步轉(zhuǎn)化為3-氨基吲哚類化合物，在藥物化學(xué)中具有多種應(yīng)用，如合成的西帕加明類似物等。
DOI：10.1021/acscatal.1c04460
