雙雜環(huán)化合物普遍存在于藥物、電子材料、配體和天然產(chǎn)物中，但其合成仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。由于全碳芳基化合物比其雜芳基化合物更容易獲得，反應(yīng)活性范圍更廣泛，雙雜芳基化合物合成策略必須具有底物可用性、穩(wěn)定性和反應(yīng)通用性。例如，最普遍的方法是交叉偶聯(lián)，但受限于當(dāng)量的雜芳基親核試劑的低適用性和不穩(wěn)定性。C-H鍵芳基化和脫氫交叉偶聯(lián)克服了底物適用性問(wèn)題，但雜芳基C-H芳基化具有選擇性和反應(yīng)適用性挑戰(zhàn)。最近，硫和磷化學(xué)的發(fā)展使得具有挑戰(zhàn)性的雙雜環(huán)化合物成為可能。但這些方法由于適用性和區(qū)域選擇性問(wèn)題限制交叉偶聯(lián)和C-H功能化。鑒于雜芳溴、氯化物和酚類(lèi)化合物的廣泛應(yīng)用，交叉烏爾曼方法將是雙雜芳基合成的有力補(bǔ)充。
交叉烏爾曼聯(lián)芳基的合成可分為兩類(lèi):一鍋兩步反應(yīng)和還原的單步反應(yīng)。雖然這兩種方法在雙芳基和雜芳基-芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)方面都取得了成功，但這兩種方法都沒(méi)有對(duì)雙雜芳基進(jìn)行廣泛的嘗試。的確，反應(yīng)活性廣泛以及雙雜芳基與催化劑具有強(qiáng)配位能力限制了二雜芳基的烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)。美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校DanielJ. Weix教授報(bào)道了Ni, Pd雙金屬催化雜芳基溴化物和雜芳基三氟甲磺酸鹽的烏爾曼偶聯(lián)合成雙雜環(huán)化合物。采用一種常用的高通量篩選低產(chǎn)率反應(yīng)。
在最佳反應(yīng)條件下，各種六元，五元雜芳基溴化物以及雜芳基氯化物都適用于該反應(yīng)，得到一系列二雜芳基化合物。各種含有吸電子，供電子的雜芳基三氟甲磺酸鹽也均能兼容，得到二雜芳基產(chǎn)物產(chǎn)率良好。
接下來(lái)，作者使用現(xiàn)代藥物化學(xué)經(jīng)常利用高通量實(shí)驗(yàn)HTE來(lái)促進(jìn)生物分子集合的合成，從10 μmol的標(biāo)準(zhǔn)條件開(kāi)始(Figure 1A), 作者嘗試了8種雜芳基三氟甲磺酸鹽(Figure 1B)和12種雜芳基鹵化物(Figure 1C)放在96個(gè)孔板上，結(jié)果顯示在基于產(chǎn)品/內(nèi)標(biāo)比例圖中(Figure 1E),這些比值對(duì)于在不同條件下比較相同的耦合是有用的(Figure 1E-H),但是，不同反應(yīng)物間的比例是不容易比較的。標(biāo)準(zhǔn)條件一般有效，UV和MS觀察到94%(90/96)的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。
作者開(kāi)發(fā)了一種新的交叉烏爾曼方法，為雙雜環(huán)化合物提供了一種通用的、可靠的和互補(bǔ)的方案。該策略利用了豐富的起始原料，由于條件溫和，表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性，并與大量雜環(huán)化合物表現(xiàn)出出色的相容性。該文章62個(gè)例子中包括38個(gè)不同的雙雜芳基。此外，盡管該文中的產(chǎn)品分子量較低，而且可以從商業(yè)化合物中快速獲取，82%是新化合物。最后，由于這些條件適用于THE設(shè)計(jì)，雙雜芳基的快速合成和單個(gè)偶聯(lián)的優(yōu)化可以以最小的材料成本快速完成。
Doi:10.1021/jacs.1c10907
