論文DOI：10.1002/anie.202115996 近日，日本理化學研究所（RIKEN）侯召民教授課題組利用半夾心型鈧絡(luò)合物為催化劑，首次實現(xiàn)了烷基醛亞胺與烯烴的非對映選擇性的[3+2]環(huán)化反應(yīng)，為多取代環(huán)戊胺化合物的構(gòu)建提供了一種高效、高區(qū)域和立體選擇性的合成方法。相關(guān)工作以“Regio- and Diastereoselective [3 + 2] Annulation of Aliphatic Aldimines with Alkenes by Scandium-Catalyzed β-C(sp3)?H Activation”為題發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. (DOI：10.1002/anie.202115996）上，日本理化學研究所侯召民教授為該論文通訊作者，論文的第一作者為叢雪豐博士。環(huán)烷基胺是一類非常重要的有機化合物。其中，多取代的環(huán)戊胺化合物廣泛存在于藥物分子和具有生理活性的分子中。因此發(fā)展高效、高立體選擇性的構(gòu)建多取代的環(huán)戊胺的合成方法具有重要意義，也是有機合成化學和藥物化學的研究熱點。通常，烷基亞胺是合成烷基胺類化合物簡單易得的基礎(chǔ)化學原料。理論上來說，通過對烷基醛亞胺β-C(sp3)?H鍵選擇性活化，進而與烯烴發(fā)生[3+2]環(huán)化反應(yīng)是合成多取代環(huán)戊胺最為有效的途徑之一。然而，目前為止仍沒有合適的催化體系可以實現(xiàn)這樣的轉(zhuǎn)化。因此，亟需開發(fā)可以同時實現(xiàn)惰性C(sp3)?H鍵選擇性活化又可以控制立體選擇性的催化體系。日本理化學研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）教授課題組一直致力于半夾心型稀土金屬烷基化合物的合成及其在烯烴聚合與C?H鍵活化反應(yīng)的研究。近幾年，利用半夾心型稀土催化劑，團隊已經(jīng)實現(xiàn)了惰性C(sp2)?H鍵，芐基C(sp3)?H及雜原子鄰位C(sp3)?H的活化。鑒于半夾心型稀土金屬烷基絡(luò)合物作為催化劑在C?H鍵活化反應(yīng)和立體控制等方面的獨特優(yōu)勢，最近，該課題組利用半夾心型鈧絡(luò)合物為催化劑，通過對烷基醛亞胺惰性β-C(sp3)?H選擇性活化，實現(xiàn)了首例烷基醛亞胺與烯烴的非對映選擇性的[3+2]環(huán)化反應(yīng)。利用簡單易得的烷基醛亞胺和烯烴作為原料，高效、高反式非對映選擇性地合成了一系列多取代環(huán)戊胺化合物。烷基醛亞胺與苯乙烯的環(huán)化反應(yīng)單一選擇性優(yōu)異收率地得到（trans）反式5-芳基環(huán)戊胺化合物，而非活化烷基烯烴的環(huán)化反應(yīng)可以區(qū)域和非對映選擇性得到（trans）反式4-烷基環(huán)戊胺化合物。▲圖3. 反應(yīng)關(guān)鍵中間體的分離及控制實驗
1. 烷基醛亞胺與苯乙烯的環(huán)化反應(yīng)中加入催化量的1-金剛烷胺對反應(yīng)的活性和反式非對映選擇性都有極大的提高，單一選擇性地生成（trans）反式5-芳基基環(huán)戊胺化合物（d.r. > 19:1）。烷基烯烴的環(huán)化反應(yīng)中加入催化量的二芐胺對反應(yīng)的收率也有一定程度的改善。2. 該反應(yīng)具有100%原子經(jīng)濟性以及優(yōu)秀的底物普適性。如圖1所示，不同官能團取代的烷基醛亞胺和苯乙烯均表現(xiàn)出高的反應(yīng)活性，單一選擇性優(yōu)異收率地得到（trans）反式5-芳基環(huán)戊胺化合物。3. 惰性β-C(sp3)?H直接對非活化烯烴的加成通常是非常困難的。如圖2所示，該反應(yīng)體系也可以很好的兼容非活化烯烴，可以區(qū)域和非對映選擇性得到（trans）反式4-烷基環(huán)戊胺化合物。4. 通過分離反應(yīng)的關(guān)鍵中間體及中間體參與的控制實驗，對反應(yīng)中添加劑1-金剛烷胺和二芐胺的作用和整個催化循環(huán)進行了詳細的研究。如圖3所示，半夾心烷基鈧絡(luò)合物Sc-1 與1-金剛烷胺或二芐胺反應(yīng)生成的amido-Sc絡(luò)合物B 和B' 是反應(yīng)的活性催化物種。對于苯乙烯的環(huán)化反應(yīng)，利用1-金剛烷胺（一級胺）與Sc中心的強配位作用可以增大催化Sc中心的空間位阻，進而提高反應(yīng)的反式選擇性。侯召民教授課題組利用半夾心型鈧絡(luò)合物為催化劑，首次實現(xiàn)了烷基醛亞胺與烯烴非對映選擇性的 [3+2] 環(huán)化反應(yīng)。反應(yīng)中加入催化量的1-金剛烷胺或二芐胺對反應(yīng)的活性和反式非對映選擇性都有極大的提高。通過對反應(yīng)中間體的分離，對反應(yīng)中添加劑胺的作用以及整個催化循環(huán)進行了詳細的研究。該反應(yīng)為多取代環(huán)戊胺化合物的構(gòu)建提供了一種高效、高區(qū)域和立體選擇性的合成方法。侯召民教授團隊發(fā)展的半夾心型稀土金屬催化體系由于其獨特的性質(zhì)，在化學選擇性，區(qū)域選擇性以及立體選擇性等方面展現(xiàn)出許非常獨特的特點，特別是對非活化烯烴的加成反應(yīng)展現(xiàn)出了良好的反應(yīng)性。未來的工作中，本文作者對該催化體系在突破化學反應(yīng)的化學、區(qū)域和立體選擇性以及新型聚合反應(yīng)制備功能聚合物上突破傳統(tǒng)金屬催化轉(zhuǎn)化中存在的一些瓶頸和限制抱有非常大的信心。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202115996
