烯烴是化學中最重要和最多功能的化合物之一，廣泛應用于材料、制藥、農業(yè)化學領域和食品工業(yè)。目前已經發(fā)展了許多合成烯烴的方法，其中通過金屬催化鏈行走過程，產生新的位置異構體的方法受到在學術界和工業(yè)界的關注。最近，利用這種巧妙的方法，許多優(yōu)雅的金屬介導的鏈行走轉換已經成為一種獨特的合成工具，以實現(xiàn)遠程選擇性C?C、C、C?N、C?Si、C?B和其他難以獲得的鍵形成(方案1A，左)。類似地，一些有趣的轉變，其中通過金屬催化鏈行走策略的兩種不同功能(方案1A，右)。在這些鏈行走轉化中，原位形成的有機金屬中間體最終通過加入外部試劑或氧化還原劑（如OH到碳基）作為終止功能化而被捕獲。相比之下，一種能夠有效地將碳骨架的碳碳鍵轉移到一定位置，同時結合外部有價值的官能團的方法迄今為止仍然非常稀缺，如不飽和度的保留程度允許通過不同的烯烴功能化-進行進一步的操作以有效地構建分子的復雜性。近年來，國內外許多課題組已經成功揭露了通過金屬催化鏈行走策略的遙遠的C?H功能化。但通過自由基加成引發(fā)的鏈行走和烷基鹵化物遠端遷移功能化的方法仍然受到限制，基于此，東北師范大學張前課題組報道了一種自由基加成反應和烷基鹵化物的鏈行走的方法，這種方法提供了一種方便和直接的途徑，將RCF2R基團引入新形成的C=C雙鍵的遠端位置，可以為目前的M-H或M?R觸發(fā)的鏈行走策略提供一種互補的方法。相關成果發(fā)表在ACS Catal上。
首先，作者對反應條件進行了優(yōu)化，并通過控制實驗得出了最佳反應條件如下：
得到最佳反應條件后，作者接下來對底物進行了拓展(表2A)。在電子性質方面，一般來說，4-芳基-1-丁烯芳基環(huán)上的富電子和缺電子取代基都可以經歷二氟烷基化/遠程遷移異構化過程，提供大量遠端RCF2R‘含苯乙烯3a?3u。對空間位阻效應的評估表明，鄰位取代的4-芳基-1-丁烯可以順利地轉移到相應的產物中，盡管鄰位取代的4-芳基-1-丁烯的效率略低，如3b?3d、3o和3p所證明。此外，硫醚和叔胺官能團與過渡金屬具有很強的配位傾向，盡管3n，17%區(qū)域異構體6n，28%1n。吡啶雜環(huán)骨架經常存在于藥物活性劑中，并且與過渡金屬具有很強的配位，同樣與目前的方案兼容，提供所需的產物3w，產率為相對5低。此外，多環(huán)芳基取代的未活性烯烴1v也是合適的底物。含兩個末端CC鍵的二烯1x也可以與2a順利反應，得到相應的含二（二氟甲基）的二烯3x。
如表2B所示，芳香環(huán)上帶有供電子或吸電子官能團的烯丙烯是有效的底物，可以順利地轉化為相應的產物3y?3，具有良好的收率。我們還在標準催化條件下制備了一系列長鏈烯烴。令人滿意的是，所需的產物3ae?3ah通常以中等的產量獲得，甚至在9個C?C鍵上行走，同時，檢測到氫二氟烷基化作為副反應。這種化學性質可以擴展到具有遠端酰胺或有機硅烷基團的烯烴，在當前反應條件下提供相對效率較低的相應產物3ai?3ak。然而，含有遠程硼酸鹽、碳基、酯或苯乙烯基官能團的末端烯烴不適合這種雙金屬催化體系，并觀察到不可分割的混合物。此外，由于內部支鏈的烷基鏈烯烴和二烷基取代的末端烯烴不能轉移到相應的產物中，這可能是由于空間位阻（詳見支持信息）。內部烯烴(例如，(E)-苯)在這種反應條件下是完整的，幾乎定量產率恢復，這可能使產物3中CC鍵的保留合理，而不是與溴代氟甲烯試劑2繼續(xù)偶聯(lián)。除了α-溴代氟乙酸2a，其他一些α-溴代氟酯和α-溴代氟酰胺也是這種方法的合適偶聯(lián)伙伴(表2C)，盡管α-溴代氟酰胺的效率相對較低，主要是由于氫二氟烷基化副產物。此外，這些氧化還原條件也與具有較長鏈的全氟烷基溴(如n-C6F13Br)兼容，而α-溴二氟酮、偕二氟異丙基溴和偕二氟烷基溴不能轉化為預期的含偕二氟甲基的產品。雜芳基二氟甲基溴只能低估溴代氟烷基化，沒有得到理想的產物（見支持信息）。
作者也進一步展示了遠端二氟化苯乙烯3a作為多功能構件的實用性，通過進行一系列的轉化來合成幾種重要的含RCF2R‘的化合物（方案2）。例如，3a可以在非常溫和的條件下與N-溴琥珀酰亞胺(NBS)和溴化鋰進行選擇性的C=C鍵二溴化，得到產物7，收率為87%。此外，在常見的氧化反應條件下，可以方便地將其多功能的氧環(huán)烷功能安裝在3a中，得到產量優(yōu)異的含RCF2R‘的衍生物8。Bpin基團是現(xiàn)代有機合成化學中最通用的功能之一，也可以通過銅催化烯烴原硼化引入，提供遠端含硼酸的二氟乙酸9，產率為81%。酯官能團向酰胺和羥基的轉化也可以順利進行，產物10和11的產率分別為71%和86%。3a的不對稱質子硼化和11的對映選擇性水胺化也有效地進行，17提供了手性含RCF2R‘產物12和13的對映控制水平。通過這些亞方形構建的C?Br、C?O、C?B，甚至C?N鍵，這些轉化提供了更多的機會來合成其他難以獲得添加價值的、密集功能化（手性）含RCF2R ‘的分子。
為了深入了解其反應機理，作者進行了一系列的機理實驗。自由基捕獲實驗主要采用TEMPO（2、2、6、6-四甲基-1-哌啶環(huán)氧基）作為添加劑，檢測標準條件下可能存在的自由基中間體（方案3A）。與之前的報道一致，反應被完全抑制，得到了自由基捕獲產物14，收率為61%，表明CF2CO2Et自由基參與了反應。接下來進行了一些同位素標記實驗，以獲得更深入的了解鏈行走過程(方案3B)。以d-1a為底物，進行了模型反應的同位素標記實驗，有趣的是，沒有觀察到氘的混亂。這說明β-H的消除在初始階段具有高度的區(qū)域特異性，不太容易消除烯烴中C=C雙鍵的末端氫。此外，當氘標記的烯烴d-1a‘同時用于標準反應和交叉反應時，除α-位置外的所有位置都有氘干擾和氘摻入。這表明MH/MD（其中M代表金屬）從MH/MD烯烴絡合物中解離和再結合發(fā)生并通過一系列迭代遷移插入/β-氫消除過程進行的機制。
接下來，作者試圖探索可能的中間體，并了解鈷和鎳催化劑在鏈行走過程中的作用。如圖方案4所示，以單Co(dppbz)Br2作為催化劑，在可見光照射或黑暗條件下，溴化氟油烷基化產物4a收率良好，表明非光引發(fā)轉化。此外，還觀察到Ni(dtbbpy)Br2沒有催化4-苯基-1-丁烯的溴代氟烷基化反應的能力。這些結果表明，溴代氟烷基化產物4a是僅依賴鈷催化劑生成的。在僅以Co(dppbz)Br2為催化劑的額外碘化鈉添加劑存在下進行反應，得到溴二氟烷基化和碘二氟烷基化產物。這一對照實驗結果，結合EtO2CCF2Br在碘化鈉存在下不能轉化為EtO2CCF2I的事實，表明溴代氟烷基化過程可能是通過Co催化，而不是共同引發(fā)的自由基鏈途徑。為了進一步闡明溴代氟烷基化過程的細節(jié)，作者進行了以含環(huán)丙基取代基的烯烴為底物的兩個自由基時鐘實驗，并提供了所有的開環(huán)工藝產物(方案4B)。這些觀察連同自由基捕獲實驗（方案3）暗示C?Br鍵形成可能經歷了一個自由烷基自由基中間添加CF2CO2Et自由基C=C鍵。
另外，當4a或6a在標準反應條件下進行時，遠端二氟烷基化苯乙烯3a的產率分別為61%和46%(方案4C)。這些結果支持了4a和6a都可能是這種轉化的中間體，這與之前關于金屬催化烷烴或烷基鹵化物遠程功能化的報道一致。此外，雖然Co(dppbz)Br2和Ni(dtbbpy)Br2都可以單獨催化中間體4a轉化為含RCF2R‘的苯乙烯3a，但效率較低，以及大量的5a和6a(方案4C，條目2和3)。配體在金屬催化劑上的交換表明，以Ni(dppbz)Br2為催化劑，產率為3a（45%），但以Co(dtbbpy)Br2為催化劑，產率很低（8%）（方案4C，條目4和5）。令人驚訝的是，結合Co(dppbz)Br2和額外的dtbbpy(5mol%)作為催化劑，產率從8%顯著提高到41%(方案4C，條目6)。這些實驗結果表明，鈷催化劑和鎳催化劑都能促進中間體4a轉化為產物3a，并且在此過程中可能存在配體交換。我們還進行了一些化學計量學實驗來進一步闡明這一過程。當用1.0等量的Co(dppbz)Br2和0.5等量的dtbbpy的混合物進行反應時，得到了類似的結果(方案4C，條目7和條目6)。此外，當反應僅以1.0當量的Co(dtbbpy)Br2和Zn（2.0當量）作為還原劑進行時，觀察到中間體6a的產率為72%(方案4C，條目8)。這些結果表明，Co(dtbbpy)Br2催化劑可能有利于將中間體4a轉化為6a。相比之下，Co(dppbz)Br2催化劑可能有利于6a到3a的轉化。此外，還觀察到，采用1.0等量的Ni(dppbz)Br2,3a的產率為81%。
這一結果結合方案4C中條目3和4的觀察結果，表明Ni(dppbz)Br2和Ni(dtbbpy)-Br2催化劑都能促進中間4a向產物3a的轉化。為了確定在這種雙金屬催化過程中是否發(fā)生了配體交換，作者使用紫外-可見光譜進行了一些研究（見支持信息）。實驗結果表明，Co(dtbbpy)Br2(dppbz)溶液中同時存在Co(dtbbpy)Br2和Co(dppbz)Br2。同樣，在Ni(dtbbpy)Br2和dppbz的溶液中也觀察到Ni(dtbbpy)Br2和Ni(dppbz)Br2。總的來說，這些實驗結果支持了在雙金屬催化過程中可能發(fā)生配體交換的可能性，所有這些（原位生成的）催化劑協(xié)同促進烯烴1轉化為預期產物3，盡管細節(jié)還沒有完全了解，需要進一步的研究。同時，還進行了1a的時間過程實驗（方案4D）。觀察到溴氟烷基化進行得非?？?，幾乎在5min內完成，這為沒有觀察到其他烯烴區(qū)域異構體的溴二氟烷基化提供了線索。此外，在該反應的第一個小時內，中間體4a和6a的累積濃度也可能意味著從4a到3a的轉化率相對較低。
基于這些實驗證據(jù)和之前的文獻，作者提出了一個可能的反應機理。Co(dppbz)Br2催化劑最初被Zn還原，形成具有催化活性的LCoIBr物種。這種原位生成的共種可以與α-溴代氟酯2進行單電子氧化，形成lcoii種和cf2COR自由基I。LCoII種與cf2COR自由基中間體I的快速組合可以形成CoIII中間體II，然后與Zn進行單電子轉移(SET)，形成CoII?C中間體III。然后，中間體III中CoII?C鍵可以同時再生CoI催化劑(CycleA)，CF2COR自由基I隨后與烯烴反應，可以得到自由基中間體IV。從這個新形成的中間體II的CoIII中間體II中快速提取鹵素原子，可以得到溴代氟烷基化產物4a。另外，也可以將中間體I向烯烴1a添加到烯烴1a中，得到自由基中間體IV，然后對新形成的中間體IV和XBrCoIIL組合得到的CoIII中間體進行還原消除。18日?金屬催化鏈行走過程是由氧化添加配體結合低氧化態(tài)過渡金屬4提供中間V減少V的鋅，反過來，區(qū)域選擇性β-H消除合成金屬烷基中間VI可以產生關鍵金屬氫化物物種七。最后，經過一系列的鏈行走過程，形成遠端含RCF2R‘的烯烴3a，同時釋放金屬(I)，還原再生低氧化態(tài)過渡金屬完成催化循環(huán)(CycleB)。
總之，東北師范大學張前課題組通過鈷和鎳催化劑的結合，開發(fā)了溴代氟烷基化試劑與非活性烯烴的遠程遷移異構化。這種通用的方法提供了一種高效和方便的途徑，來獲得一系列在其他方面難以獲得的具有合成價值的遠端含RCF2R‘的烯烴。此外，這些化合物中C=C雙鍵的保留提供了一個多功能的合成平臺，通過不同的烯烴功能化來構建更高的含有RCF2R’的分子。為了更好地理解其機制和進一步發(fā)展具有合成吸引力的遠程功能化反應，實驗室正在繼續(xù)進行其他工作。
DOI：10.1021/acscatal.1c05073
