DOI: 10.1016/S1872-2067(21)63853-6
近日，《催化學(xué)報》在線發(fā)表了中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所吳立朋研究員團(tuán)隊在酰胺硼氫化還原合成胺類化合物領(lǐng)域的最新研究成果。該工作報道了課題組通過使用前過渡金屬鋯氫催化劑實現(xiàn)了室溫條件下各級酰胺選擇性硼氫化制備胺類化合物, 并進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究。論文第一作者為2020級博士生韓波，論文共同通訊作者為德國萊布尼茨催化研究所焦海軍教授和蘭化所吳立朋研究員。
發(fā)展溫和條件下胺類化合物的高效合成方法是催化與合成領(lǐng)域長期研究的課題。由于酰胺廣泛存在于自然界或者容易通過化學(xué)合成方法制備，因此，由酰胺的還原是制備胺類化合物最直接的方法之一。然而，酰胺還原到胺需要選擇性斷裂C=O鍵，因此該反應(yīng)具有很大的挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)酰胺還原方法需要使用當(dāng)量的強(qiáng)還原試劑，如四氫鋁鋰、硼氫化鈉等，官能團(tuán)兼容性較差。使用氫氣還原雖然原子經(jīng)濟(jì)性最高，也最有吸引力，然而，目前已報道氫氣還原酰胺的體系大都在高溫(> 120 oC)或高壓(>40 bar H2)的條件下進(jìn)行。雖然催化硼氫化可以在溫和的條件下將羰基化合物還原，但由于酰胺化合物惰性比較高，其選擇性的催化硼氫化研究則相對較少，而且在溫和條件下對三級、二級、一級酰胺都適用的例子依然非常有限。
使用了一種簡單的Zr-H催化劑，在室溫條件下實現(xiàn)了酰胺選擇性硼氫化反應(yīng)制備胺類化學(xué)物，包括具有挑戰(zhàn)性的一級酰胺的還原。本體系對其他可還原的官能團(tuán)具有高度耐受性，例如腈基、硝基以及更活潑的羧酸酯、烯烴和炔烴。該催化體系也適用于各種生物和藥物衍生胺的合成。對照實驗和交叉偶聯(lián)反應(yīng)、NMR、原位紅外以及DFT理論計算揭示了酰胺碳氮鍵斷裂-重組的反應(yīng)途徑。
圖1. （a）標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的原位紅外譜圖；（b-e）控制實驗為了深入了解反應(yīng)機(jī)理，研究人員使用原位紅外檢測技術(shù)監(jiān)測了Zr-H催化的N,N-二甲基苯甲酰胺和HBpin的反應(yīng)。從紅外譜圖可以發(fā)現(xiàn)，酰胺的碳氧雙鍵和HBpin的硼氫鍵由于伸縮震動分別在1643cm-1和1342cm-1具有特征峰。在整個反應(yīng)過程中，我們可以看到酰胺底物和HBpin的減少；同時，出現(xiàn)了產(chǎn)物 N，N-二甲基芐胺的特征峰（圖1.a）。由于在整個過程中我們沒有發(fā)現(xiàn)任何可能是中間體的特征峰，我們進(jìn)行了原位核磁研究以了解反應(yīng)過程。當(dāng)化學(xué)計量的N，N-二甲基苯甲酰胺和Zr-H催化劑反應(yīng)后會生成苯甲醛，其化學(xué)信號值在10.03 ppm，同時在1H NMR譜上可能有Me2N-X（X = H 或 ZrLn）類化合物（圖1.b）。即使加入催化量的Zr-H催化劑也可以觀察到少量苯甲醛的特征峰（圖1.c）。為了確定在催化反應(yīng)過程中是否原位產(chǎn)生醛，我們用催化量的Zr-H與N，N-二甲基苯甲酰胺和HBpin的標(biāo)準(zhǔn)催化反應(yīng)1小時，然后將4-苯基苯甲醛加入到反應(yīng)液中，我們可以在核磁中看到有N,N-二甲基-4-苯基芐胺的形成（圖1.d）。以相同的方法，我們將二乙胺加入標(biāo)準(zhǔn)催化反應(yīng)1小時后的反應(yīng)液中觀察到二乙基芐胺的形成（圖1.e）研究人員結(jié)合以上控制實驗以及相關(guān)的密度泛函理論（DFT）計算結(jié)果，提出了酰胺脫氧硼氫化還原的可能機(jī)理（圖2）。首先，將酰胺的C=O鍵插入Zr-H中產(chǎn)生化合物A，A經(jīng)過β-N消除形成中間體B，同時釋放醛（C-N鍵斷裂）。然后，中間體B與HBpin反應(yīng)生成中間體C。接下來，中間 C可以再生催化劑并形成中間體D，D與醛相互作用產(chǎn)生中間體E（C-N鍵重組），最終E與HBpin反應(yīng)（C-O鍵斷裂）后釋放最終產(chǎn)物胺。1. 開發(fā)了一種有效的Zr-H催化酰胺選擇性還原合成胺類化合物的方法。
2. 利用該方法有效合成了一系列一級、二級和三級胺類化合物。該方法表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性，可進(jìn)行選擇性還原。此外，該方法適用于多種生物分子和藥物衍生胺類化合物的合成。
3. 機(jī)理研究包括控制實驗、交叉耦聯(lián)反應(yīng)、核磁、原位紅外和DFT計算，揭示了鋯氫介導(dǎo)酰胺C-N鍵斷裂形成醛為中間體的獨特反應(yīng)途徑。
吳立朋，中科院蘭州化學(xué)物理研究所研究員。主要研究方向為：金屬有機(jī)催化，主族元素化學(xué)。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.，Chem, Nat. Commun., ACS Catal.等國際一流期刊發(fā)表論文38余篇，以第一作者和通訊作者在影響因子大于10的期刊發(fā)表論文10余篇。課題組鏈接：https://www.lipengwu-lab.comBo Han, Jiong Zhang, Haijun Jiao *, Lipeng Wu *, Chin. J. Catal., 2021, 42: 2059–2067
