脂肪胺普遍存在于藥物、天然產物和其他生物活性分子中。因此，開發(fā)快速構建C-N鍵的策略極具重要性。其中烯丙胺是特別有價值的結構單元，其具有合成多功能性。
一種簡單的制備烷基烯丙胺的策略是烯烴和脂肪胺的氧化偶聯。這種反應將是對之前依賴預官能化親電試劑的經典胺烯丙基化策略（例如SN2過程和π-烯丙基取代反應）很好的補充。成功實現這種轉化需要一種策略：促進所需的氧化C-N鍵形成過程，同時抑制脂肪胺原料或脂肪族烯丙胺產物的自身氧化（0.8-1.1 Vvs SCE），因此發(fā)展起來也有較大的難度（圖1-上）。
還有一種C-H官能化策略構建烯丙基C-N鍵，利用氧化穩(wěn)定的氮源實現分子間胺化反應。這些反應主要利用電子活性低（吸電基）的氮親核試劑和氮烯前體，因此只能有限地得到具有缺電子氮原子的產物，例如烯丙基磺酰胺和氨基甲酸酯（圖1-下）。
圖1
盡管在其他氧化胺化反應中取得了重大進展，但迄今為止，只有一例報道分子間烯丙基C-H胺化反應可以直接得到脂肪族烯丙基胺產物——2020年，Ritter教授課題組報道了光活化硫亞胺試劑作為氮源(J. Am. Chem.Soc. 2020, 142, 17287?17293.)。雖然這是烯丙基C-H胺化的里程碑式報告，但需要制備不同的硫亞胺親電試劑才能合成帶有的不同N取代基的產物。此外，這種試劑設計策略不適用于叔胺合成。因此，通過未活化的胺親核試劑和烯烴的氧化偶聯產生烯丙胺將會是合成胺領域的重要策略。
作者課題組之前實現了伯胺親核試劑與烯烴偶聯，通過一鍋兩步操作的過程獲得環(huán)氮乙烷類產物。反應過程使用噻蒽（TT）在電催化條件下與烯烴形成雙陽離子中間體，再與親核試劑反應(Nature2021, 596, 74?79)（圖2）。
圖2
在之前工作的基礎上，本篇文獻同樣利用電化學策略，通過將雙陽離子烯烴與噻蒽加合物與二級胺進行取代，消除過程得到直鏈的Z式三級烯丙胺產物（圖3）。
圖3
烯丙胺這一產物是在之前的工作中加入過量的大位阻一級胺發(fā)現的，在親核胺過量的條件下并不能得到環(huán)丙胺產物（圖4）。對此，作者認為這與N親核試劑的位阻有關，當加入二級胺時，則可以很好地得到烯丙胺產物。之后確定加入合適的化學計量堿以降低胺的當量（圖5），作者還考察了其他的堿，最后確定了最佳條件為加入二異丙基乙基胺。
圖4
圖5
接著作者進行了底物普適性考察（圖6，7，8），不同取代基的烯烴，二級胺以及應用于一些生物活性分子的衍生化。
圖6
圖7
圖8
為了驗證機理，作者使用中間體乙烯基鹽36投入標準條件，得到目標產物基于此，作者認為其中乙烯基鹽經歷堿誘導異構化成烯丙基中間體，然后該物質被胺親核試劑迅速捕獲。
圖9
總結：作者開發(fā)了一種從末端烯烴和仲胺出發(fā)電化學合成烯丙胺的方法。這代表了通過C-H官能化得到三級脂肪族烯丙基胺的第一個例子，并且是獲得Z式的氧化烯丙基策略的第一個例子。在這個過程表現出良好的官能團耐受性，且對水和空氣不敏感，在合成上有潛在應用。
文章鏈接：doi.org/10.1021/jacs.1c11763
