含氟有機分子在藥物化學、材料科學、農業(yè)化學等領域有廣泛的應用，含氟基團與有機分子的結合受到廣泛關注。特別是三氟甲基基團，作為最常見的氟化基團，對有機分子的物理化學性質有很大的影響。因此，在有機分子中高效引入CF3基團的方法是非常受歡迎的。
Morandi和carira已經證明CF3CHN2可以應用于環(huán)烷酮的Lewis酸促進的擴環(huán)反應 （Scheme1a)受到這些進展的啟發(fā)，來自北京大學的王劍波教授設想利用環(huán)烷酮與CF3CHN2的擴環(huán)反應，在環(huán)烷酮中構建一個含三氟甲基的手性中心(Scheme 1b)。
首先，作者進行了條件篩選，選擇4-苯基環(huán)己酮(1a)作為模型底物，考察反應條件。對于Lewis酸，Sc(III)鹽易于處理，并與重氮底物和各種配體(如雙惡唑啉)兼容因此，作者選擇雙惡唑啉/Sc(III)絡合物作為Lewis酸催化劑。值得注意的是，這種催化體系的效率受水存在的影響，通過水配位可以降低Sc(III)的Lewis酸性。因此，使用無水溶劑，加入4 ? MS進一步去除微量的水。如表1所示，在沒有雙惡唑啉的情況下，反應發(fā)生得很快，但在有雙惡唑啉的情況下，反應變得非常緩慢(表1，條目1 vs條目2-11)。這一觀察表明存在強烈的背景反應。因此，手性配體的不對稱控制和背景反應的最小化是實現(xiàn)高對映體誘導的關鍵。
作者認為，雙齒配體Sc(III)/雙惡唑啉絡合物的解離應該由兩個酮底物分子輔助。因此，降低1a濃度可以抑制背景反應。事實上，隨著1a濃度的降低，反應的ee值得到了提高(表1，條目14-20)。特別是L6對映體選擇性的提高更為明顯。作者還檢查了溶劑的作用，發(fā)現(xiàn)甲苯比其他溶劑(如THF、CH2Cl2和MeCN)的效果更好。
以L6為手性配體，在優(yōu)化的反應條件下，作者開始探索環(huán)烷酮的底物范圍。其中，γ-位置上的取代苯基或2-萘基環(huán)己酮順利轉化為α-三氟甲基環(huán)庚酮，收率高，對映選擇性好(3a - h)。以γ-烷基環(huán)己酮為底物時，反應得到的產物產率適中，對映體選擇性略有降低(3 i-l)。在γ-位置上有OTs取代基的環(huán)己酮使產物的非對映體和對映體選擇性降低低。γ，γ-二烷基或γ，γ-二芳基環(huán)己酮底物也能反應，產物具有中等的對映選擇性(3n - q)。氧雜環(huán)和保護的氮雜環(huán)可能因為配位作用導致ee值降低(3s-3t)。
隨后作者又使用硅取代γ-碳來構建手性硅中心，與γ-單取代環(huán)己酮相比，所有γ、γ-雙取代硅環(huán)己酮的非對映選擇性都有所降低。由硅中心上的甲基和芳基硅環(huán)己酮反應得到的α-三氟甲基硅環(huán)庚酮具有中等到高的產率和優(yōu)良的對映選擇性(5 a - g)。
此外，作者還進行了一系列產物應用。首先進行了克級反應制備了3a?？s合得到了腙6。還原得到了仲醇7。制備了烯醇硅醚8并且進一步反應得到烯基酮9。烯基格式試劑進攻得到了10。制備了環(huán)庚烯12。
綜上所述，作者以CF3CHN2為三氟甲基化試劑，開發(fā)了一種高立體選擇性的Sc(III)/手性雙惡唑啉催化環(huán)酮的擴環(huán)反應。含有C(sp3)的α-三氟甲基環(huán)庚酮手性中心上的CF3鍵具有中等到高的收率和良好的立體選擇性。此外，該反應可用于構建中等非對映選擇性和高對映選擇性的硅立體中心。
10.1002/anie.202115098
